Genómica y prescripción de psicofármacos

1. Genómica y prescripción de psicofármacos Dra. Juana Villarroel Garrido Clínica Psiquiátrica Universitaria Hospital Clínico Universidad de Chile Julio 2008

2. Introducción: Problemas clínicosal prescribir psicofármacos El clínico no tiene cómo predecir la respuesta de un paciente a un fármaco específico en distintos aspectos del tratamiento: • Eficacia: Un % significativo de los pacientes tratados con fármacos mantienen síntomas psiquiátricos. No logran remisión. • Velocidad de respuesta: En la mayoría de los pacientes, la respuesta a psicofármacos aparece luego de varias semanas de tratamiento. Hay gran variabilidad entre pacientes. • RAM: Un % significativo de los pacientes tratados desarrollan efectos adversos inducidos por fármacos. RAM severos, incluso la muerte. • El tiempo que el clínico requiere para observar si un fármaco produce efecto, es tiempo perdido si éste no funciona y es necesario cambiar el tratamiento. • Durante ese tiempo el paciente mantiene síntomas psiquiátricos, comorbilidades, consecuencias sociales de la enfermedad, incluso riesgo de suicidio.

3. En la práctica clínica actualPrescribir un fármaco no es fácil • Es un proceso de ensayo y error. • El uso de esquemas farmacológicos rígidos del tipo “Talla única” asume que las poblaciones de pacientes son homogéneas con poca variabilidad interindividual. • Cada paciente puede requerir cambios no planificados en el fármaco elegido y/o dosis: • Por falta de Eficacia • Por RAM • El problema de la variabilidad interindividual está determinado (entre otos aspectos) por: • Que los síndromes psiquiátricos están formados por entidades nosológicas heterogéneas  Endofenotipos. • Que los pacientes muestren respuestas heterogéneas a determinados esquemas farmacológicos  Fenotipos espec.

4. Genoma humano • Existen ~3 billones de bases en el DNA. • 99.7% es información compartida por todos los homo sapiens. • 0.3% marca las diferencias individuales. • En la era post genoma se conoce la “lista de genes”, pero la comprensión de las causas de las variaciones interindividuales aún es limitada, por su gran complejidad. • Existe investigación activa pero aún insuficiente para comprender cómo influyen los genes a distintos niveles (molecular, neuronal, redes neurales, conductas, relación con el ambiente).

5. HeredabilidadCuanto aportan los genes

6. Problema: Variabilidad interindividual¿Cómo resolver este problema? Identificación de predictores de respuesta • Variables clínicas: • Manuales clasificatorios son insuficientes para caracterizar pacientes  Diagnóstico sindromático es excesivamente amplio. • Severidad y variaciones clínicas son insuficientes. • Variables biológicas: • N. Plasmático – N. LCR de neurotransmisores o sus metabolitos. • Niveles hormonales – Challenge neurohormonales. • Imágenes funcionales. • Investigación actual  Necesidad de identificar endofenotipos (genética – clínica) que permitan caracterizar a subgrupos de pacientes.

7. Genómica como disciplina que busca respuestasConceptos • Farmacogenética: • Estudio de las diferencias interindividuales genéticamente determinadas en el metabolismo y distribución de fármacos. • Single genes. • Farmacogenómica: • Farmacogenética + • Estudio de las variaciones interindividuales genéticamente determinadas en los mecanismos de enfermedad y los blancos de acción de fármacos. • Múltiples genes. • Relación con ambiente intracelular, extracelular, extraorganismo.

8. Determinantes de un fenotipo • Genética • SNPs • Haplotipos • Secuenciación • Expresión transcripcional • Cantidad – funcionalidad de transcripción • Transcripción RNA total • Proteómica • Marcadores bioquímicos específicos • Trascripción proteínas • Fenotipo • Enfermedad • Respuesta a fármacos ambiente

9. Polimorfismos • Concepto de Polimorfismo: Variantes genéticas de un gen (al menos 2) que ocurre con frecuencia significativa ( 1% o más) en la población. • Tipos: • Single Nucleotide Polymorphism (SNP): GAATTTAAG GAATTCAAG • Simple Sequence Length Polymorphism (SSLP): NCACACACAN NCACACACACACACAN NCACAN • Insertion/Deletion: GAAATTCCAAG GAAA[ ]CCAAG

10. Utilidad de la farmacogenómica en la práctica clínica • Permitiría disecar la heterogeneidad de la enfermedad y de la respuesta a fármacos. • Como el genotipo de un sujeto es invariable  en cualquier momento de la enfermedad o tratamiento puede ser estudiado. No es afectado por el tratamiento. • Las técnicas actuales permiten estudiar con precisión el genotipo (sangre – mucosa). • Aporta la oportunidad de • Identificar predictores biológicos de respuesta a fármacos. • Identificar los sustratos moleculares de la acción de los fármacos.

11. Para aplicar la farmacogenómica a la clínica se requiereI.- Definición de fenotipos • Un tema crucial de los estudios genéticos es la validez y replicabilidad de los fenotipos en estudio. • La mayoría de los estudios clásicos de vulnerabilidad chocan con la heterogeneidad de los pacientes seleccionados. • El fenotipo más usado ha sido la respuesta a fármaco en el corto plazo, medido por cambios en escalas estandarizadas. • Menos estudios evalúan tasas de remisión o recaídas, por largo plazo.

12. Para aplicar la farmacogenómica a la clínica se requiereI.- Definición de fenotipos • Pocos estudios incluyen pacientes con placebo. • Por razones éticas: Dar placebo a sujetos con enfermedad que tiene tratamiento establecido y razonablemente seguro. • Por razones económicas-publicitarias: Tasa de respuesta a placebo = 30-40% v/s Tasa de respuesta a antidepresivo = 60-70%. Sugiere que la mitad de los respondedores “activos” pueden ser por efecto placebo  falsos positivos en análisis farmacogenómico. • Futuros estudios requerirán mayor definición del fenotipo “respondedor a placebo”.

13. Para aplicar la farmacogenómica a la clínica se requiereII.- Comprender la complejidad de la heredabilidad de la respuesta a fármacos • Estudios epidemiológicos y de concordancia sugieren que la mayoría de las patologías psiquiátricas tiene componentes genéticos  lo que no es necesariamente extrapolable a la respuesta a fármacos. • La mayoría de la información de heredabilidad de respuesta a fármacos viene de estudios con antidepresivos: Hermanos ingresados a protocolos de tratamiento AD muestran concordancia de respuesta mayor a 50%. • Hay menos estudios con antipsicóticos: EQZ negros responden más rápido a AP que EQZ blancos (Emsley et al, Ethnicity and treatment response in schizophrenia: a comparison of 3 ethnic groups. J Clin Psychiatry 2002; 63:9–14). ( sin embargo hay aspectos ambientales diferenciadores: status nutricional y masa corporal). • ¿Cómo descartar efectos ambientales compartidos en los familiares de los pacientes?

14. Algunos…Polimorfismos significativos en el uso de psicofarmacos • Promotor Transportador 5HT • Citocromo P450 • UDP-Glucuronil Transferasa • Thiopurine S-Methyltransferase (TPMT) • Trasportadores de farmacos: ABCB1

15. Algunos…Polimorfismos significativos en el uso de psicofarmacos • Promotor Transportador 5HT • Citocromo P450 • UDP-Glucuronil Transferasa • Thiopurine S-Methyltransferase (TPMT) • Trasportadores de farmacos: ABCB1

16. Polimorfismo de la región promotora del transportador 5HT • SLC6A4: • Alelo largo 16 repeticiones (528 pares de bases) • Alelo corto 14 repeticiones (484 pares de bases) • La actividad transcripcional del alelo L es 2 a 3 veces mayor que la del alelo S  Polimorfismo funcional. • Modula la influencia de eventos vitales estresantes en depresión (Caspi, 2003; Kendler 2005)  Portadores de alelo corto (SS o LS) son más vulnerables. • LL presentan Respuesta a ISRS más rápida / más completa / mantenida en el tiempo. • LS y SS requieren mayor dosis ISRS para obtener respuesta similar a LL. • Respuesta parece proporcional a RAM.

17. Polimorfismos CYP • Requiere introducción en: • Metabolismo de fármacos • Aspectos farmacología

18. Farmacología como disciplina que busca respuestasConceptos • Farmacodinamia: Lo que el fármaco hace sobre el organismo • Efecto de un fármaco en órganos – tejidos - receptores específicos. • Hay fármacos con efectos extendidos – otras con efectos específicos. • El efecto de un fármaco tiene relación dosis/ respuesta con curvas específicas de respuesta óptima. • El Efecto de un fármaco puede ser: • Efecto clínico esperado  órgano blanco • RAM  otros órganos

19. Farmacología como disciplina que busca respuestasConceptos • Farmacodinamia: Lo que el fármaco hace sobre el organismo • Efecto de un fármaco en órganos – tejidos - receptores específicos. • Hay fármacos con efectos extendidos – otras con efectos específicos. • El efecto de un fármaco tiene relación dosis/ respuesta con curvas específicas de respuesta óptima. • El Efecto de un fármaco puede ser: • Efecto clínico esperado  órgano blanco • RAM  otros órganos Muy complejo – mucha información – no será analizado en esta exposición.

20. Farmacología como disciplina que busca respuestasConceptos • Farmacocinética: Influencia CYP Lo que el organismo hace sobre el fármaco • Biodisponibilidad: • % de absorción según la vía de administración. • En SNC tb considerar: Paso de barrera hematoencefálica. • C max: Concentración máxima – peak plasmático. • Vida media plasmática – unión a proteínas – vida media en tejidos específicos – AUC (área bajo la curva). • Clerance metabólico hepático: Principalmente CYP450 • Prodroga  Droga activa • Droga activa  Metabolito inactivo • Clearance renal. • Transportador de droga hacia el intracelular (poco estudiado)

21. MetabolismoVías de eliminación de fármacos

22. Metabolismo: Eficacia farmacologica RAM • Factores que afectan la respuesta a drogas: • Factores intrinsecos: Edad, sexo, raza, enfermedades, disfuncion de organos, y genetica. • Cambios fisiologicos: embarazo, lactancia. • Factores extrinsecos: Tabaco, dieta, medicación concomitante. • Reaccion adversa a medicamentos: • Causan al menos el 5% de hospitalizaciones en USA. • Son significativos en al menos el 10% de pacientes hospitalizados tratados por otras causas. • 700.000 RAM severos al año en USA. • 7000 muertes por RAM al año en USA.

23. RAM • 59% de los farmacos que causan RAM son metabolizados por enzimas hepaticas polimorficas. • Existe polimorfismos en transportadores, receptores y otros blancos terapéuticos, asociados a variabilidad interindividual en la respuesta a drogas.

24. RAM más frecuentes • Prolongación QT, arritmias, muerte súbita. • Falla hepática. • Sd. de Stevens Johnsons. • Otros RAM menores: • Rusch cutáneo menor • Molestias gastrointestinales • Boca seca • Sedación o activación • Cefalea

25. Citocromo P450 • Enzimas del metabolismo oxidativo (Fase 1): Oxida o reduce fármaco. • Evolutivamente antiguas. Presente en bacterias. • Ubicada en mitocondrias y RES. • Presente en Hígado – Cerebro – Riñón – Pulmón - Intestino. • Denominación P450: Absorben luz ultravioleta en presencia de monóxido de carbono en una longitud de onda de 450 nm. • Familias – Subfamilias: Según similitud secuencia aminoacidica. • Clasificación: • Esteroidogénicas. • Xenobióticas: Metabolizan sustancias exógenas: 1,2,3,4.

26. CYP2D6 • Es la enzima con más polimorfismos  más de 75 variaciones alélicas descritas. • Polimorfismos tienen repercusión clínica. • Gen 22q13.2 • Actúa en: • Sustratos endógenos • Sustancias herbales – fúngicas – químicos ambientales. • Psicofármacos: 50 – 70% total. • Se expresa principalmente en hígado.

27. CYP2D6 • Metabolizador rápido: (Homozigous extensive metabolizers, EM, “wild type”)  Sujeto con 2 alelos que codifican para actividad enzimática normal. • Metabolizador lento: (Homozigous poor metabolizers, PM, “Poor metabolizers”)  Sujeto con 2 alelos que producen escasa o nula actividad enzimática. • Metabolizador intermedio: (Intermediate metabolizer, IM)  Sujeto heterocigoto portador de 1 alelo con función reducida. • Metabolizador ultrarápido: (Ultrarapid metabolizer, UM)  Con duplicación o multiplicación de genes.

28. Polimorfismo CYP2D6 y etnicidad • PM: Pp CYP2D6 *3, *4, y*5. • 7-10% Caucasicos • 1% Asiaticos • UM: Pp CYP2D6 *1, *2, *17. • 1-3% Caucasicos europeos • 7% Españoles blancos • 29% Etiopes negros

29. CYP2D6Algunos…

30. CYP2D6Algunos…  Poca importancia comparado con genética.

31. CYP2D6 y antidepresivos Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.

32. CYP2D6 y antipsicoticos Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.

34. CYP3A4 • La segunda en importancia metabólica. • En poblaciones presenta actividad continua Gaussiana  Múltiples genes involucrados en su regulación. • Polimorfismos tienen poco importantes en clínica. • Importancia por Inducción / Inhibición: Su actividad puede variar hasta 400 veces.

35. CYP3A4Algunos…

36. CYP3A4Algunos…  Mucha importancia comparado con genética.

37. CYP2C9 / C19 • Con polimorfismos de importancia clínica: • CYP2C9 Son PM: • 2% Asiáticos • 6-9% Caucásicos • CYP2C19 Son PM: • 2-6% Caucásicos • 15-20% Asiáticos • 10-20% Africanos • En conjunto son 20% actividad metabólica hepática.

38. CYP2C9 / C19Algunos…  Poca importancia comparado con genética.

39. CYP1A2 • Sin polimorfismos de importancia. • Principal inductor: Tabaco. • Si un sujeto deja de fumar bruscamente y mantiene dosis de fármacos puede intoxicarse.

40. CYP1A2Algunos…  Mucha importancia comparado con genética.

41. Pruebas funcionales • CYP2D6: Prueba de Espartaína: • El paciente ingiere dosis oral de 100 mg – recolección orina de 12 horas. • Tasa metabólica espartaína/dehidroespartaína. • CYP2C19: Prueba de S-mefenitoína. • Son alternativa / complemento a genotipificación.

42. Presentar déficit o inhibición de CYP no necesariamente produce aumento del efecto farmacológico.Ejemplo: Codeína • La Codeina es un opiaceo de amplio uso, y baja potencia analgésica. • 90% es metabolizada por CYP2D6 (desmetilación) a MORFINA. • 10% es metabolizado por CYP3A4 a norcodeína y codeína-6-glucuronico. • 7% de los caucásicos son PM (poor metabolizer)  no son capaces de producir esta transformación  escaso o nulo efecto analgésico. • % son UM (ultrarapid metabolizer)  Se intoxican con morfina en dosis habituales. Este resultado es empeorado si CYP3A4 es inhibido farmacológicamente.

43. Al final… • La variabilidad genética influye en la respuesta clínica (Eficacia/RAM) de algunos sujetos, para algunos grupos de fármacos. • En algunos casos bien seleccionados, la genotipificación puede ser de gran utilidad para el tratamiento. • En otros casos, son más importantes la interacciones farmacológicas y con el ambiente. • La genómica está en activo desarrollo y “de moda”. • Las interacciones metabólicas siguen siendo cruciales al momento de tomar decisiones clínicas.