Anna Wiela-Hojeńska Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu

1. Monitorowanie niepożądanych działań lekówNiepożądane następstwa interakcji leków w praktyce lekarskiej Anna Wiela-Hojeńska Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu

2. Niepożądane działanie leku (ndl)Adverse Drug Reaction(ADR)(definicja przyjęta przez WHO w 1972 r.)Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne(zm. 2007, 2011) każde szkodliwe i niezamierzone działanie leku, które występuje podczas stosowania dawek zalecanych u ludzi w celach profilaktycznych, diagnostycznych, terapeutycznych lub dla modyfikacji funkcji fizjologicznych nie można wykluczyć związku przyczynowego między zastosowanym lekiem a powikłaniem

3. Zdarzenie niepożądaneadverse event każda niepożądana reakcja, występująca u pacjenta w czasie lub po leczeniu, niezależnie czy jest uznana za związaną z danym produktem leczniczym, czy nie przyczyną nie musi być (chociaż może) zastosowany lek

4. Niepożądane działanie leku (ndl)Adverse Drug Reaction (ADR)Dyrektywa 2010/84/UE, Rozporządzenie 1235/2010Official Journals, 31.12.2010 szkodliwe i niezamierzone reakcje, które wynikają z błędnego stosowania, stosowania we wskazaniach, które nie zostały potwierdzone (off-label use), reakcje będące konsekwencją stosowania niezgodnego z przeznaczeniem, nadużywania leku, jego przedawkowania

5. Ciężkie niepożądane działanie lekuserious adverse drug reaction zgon pacjenta zagrożenie życia (krwotok śródmózgowy, wstrząs anafilaktyczny) konieczność leczenia szpitalnego lub jego przedłużenie (>24 h) trwały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu (upośledzenie zdolności do wykonywania prawidłowych czynności życiowych – FDA) choroba, wada wrodzona, uszkodzenie płodu inne, które lekarz według swojego stanu wiedzy uzna za ciężkie („Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approach” – Report of CIOMS Working Group V, Geneva 2001)

6. Czy reakcjaciężka = poważna?NIE!

7. Poważne niepożądane działanie lekusevere adverse drug reaction  określa stopień nasilenia reakcji  reakcja łagodna, o średnim stopniu nasilenia, o dużym nasileniu nasilenie reakcji może decydować o tym czy jest ona ciężka

8. Niespodziewane niepożądane działanie lekuunexpected adverse reaction każde działanie niepożądane, którego charakter lub stopień nasilenia nie jest zgodny z informacjami zawartymi w: - Charakterystyce Produktu Leczniczego (Summary of Product Characteristics, SPC) - zatwierdzonych drukach informacyjnych dla produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu - Broszurze Badacza dla produktów leczniczych nie dopuszczonych do obrotu

9. Niepożądane działania leków typu A(drug actions) reakcje zależne od właściwości farmakologicznych leku, podanej dawki, obserwowane w czasie prowadzenia badań klinicznych, możliwe do przewidzenia - hipotonia po zastosowaniu dużej dawki inhibitora konwertazy angiotensyny - hipoglikemia podczas terapii lekami przeciwcukrzycowymi - ototoksyczność antybiotyków aminoglikozydowych (zwłaszcza: streptomycyny, kanamycyny, neomycyny, amikacyny, gentamycyny, tobramycyny) - uszkodzenie wątroby związane z terapią paracetamolem

10. Niepożądana interakcja leków terapeutycznie niepożądane działanie, które może wystąpić podczas równoczesnego zastosowania u chorego dwu lub więcej leków, polegające na osłabieniulub nasileniudziałania, na pojawieniu się objawów toksycznych, lub jakościowo odmiennego od spodziewanego działania farmakologicznego.

11. Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

12. Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

13. Interakcjedoustnych środków antykoncepcyjnych(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

14. Interakcjedoustnych środków antykoncepcyjnych(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

15. Leki nasilające gastrotoksyczność NLPZ  równoczesne stosowanie 2 lub większej liczby NLPZ – błąd, brak synergizmu terapeutycznego, synergizm działań niepożądanych glikokortykosteroidy bifosfoniany stosowane doustnie  doustne leki przeciwzakrzepowe – wzrost ryzyka krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny spironolakton

16. Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi nie łączyć NLPZ ! znacząco zwiększa się ryzyko uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, wątroby, nerek

17. Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi dobór leku dostosować do potrzeb chorego, uwzględniając dobowy rytm dolegliwości  chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów cierpią najbardziej w nocy i nad ranem  chorzy na chorobę zwyrodnieniową stawów cierpią najbardziej w godzinach popołudniowych i wieczornych

18. Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi  wybierać leki o krótkim biologicznym okresie półtrwania, gdyż utrzymują one dłużej większe stężenia w jamie stawowej niż w surowicy, dawkowanie ich może być rzadsze, terapia bezpieczniejsza  pamiętać, że zwiększenie dawki NLPZ nie powoduje nasilenia działania przeciwbólowego (efekt pułapowy)

19. Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi  pamiętać o możliwości powikłań dotyczących zwłaszcza przewodu pokarmowego, nerek, u osób starszych NLPZ nasilają objawy niewydolności krążenia  zaleca się na 1-2 tyg. przed planowanym zabiegiem chirurgicznym zaprzestać stosowania kwasu salicylowego, pozostałe NLPZ na okres 5 razy dłuższy od ich t0,5  wartość klirensu kreatyniny<30 ml/min stanowi przeciwwskazanie do stosowania NLPZ  pamiętać o dużym ryzyku wystąpienia niepożądanych interakcji podczas równoczesnego stosowania NLPZ z innymi lekami

20. Grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia niepożądanych interakcji NLPZ osobystarsze osoby cierpiące z powoduniewydolności wątroby i nerek osoby zzaburzeniami metabolicznymi(niedoczynnośćtarczycy) ciężko chorzy(niewydolność krążenia, zapalenie płuc) chorzy z zaostrzeniem chorób, takich jak:zaburzenia rytmu serca, padaczka, cukrzyca, astma pacjenci cierpiący z powoduprzewlekłych schorzeń, wymagający długotrwałej farmakoterapii osoby o genetycznie uwarunkowanej zmniejszonej aktywności izoenzymuCYP2C9,odpowiedzialnego zametabolizm diklofenaku, ibuprofenu, naproksenu, piroksykamu, celekoksybu

21. Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca stosowanie dwóch lub więcej leków wydłużających odstęp QT  stosowanie dużych dawek tych leków  łączenie z inhibitorami ich metabolizmu  płeć żeńska  predyspozycje genetyczne  ciężkie choroby serca  hipokaliemia  hipomagnezemia

22. Niebezpieczna interakcja Farmakologia tajemnice, Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków, 2009Interakcje leków. Zalecenia farmakologiczne. MedPharm Polska, Wrocław, 2009

23. Interakcje furosemidu z innymi lekami

24. Uwaga, niebezpieczna fitoterapia! preparatymiłorzębu japońskiego (Ginkgo biloba) + preparaty kwasu acetylosalicylowego, klopidogrel, tiklopidyna = powikłania krwotoczne preparatydziurawca (Hypericum perforatum) + werapamil, cyklosporyna, takrolimus, erytromycyna, atorwastatyna, lowastatyna, simwastatyna, irinotekan, imatynib = mniejsza skuteczność terapii indukcja: CYP3A4 przez hiperforynę, P-glikoproteiny przez hiperycynę preparatydziurawca + tramadol = zespół serotoninowy (objawy: zaburzenia świadomości, poty, dreszcze, ból brzucha, gorączka, biegunka) hyperycyna i hyperforyna hamują wychwyt zwrotny serotoniny, dopaminy, noradrenaliny

25. Wpływ leków na wyniki badań laboratoryjnych oddziaływania farmakologiczno-toksykologiczne: hiperkalcemia – kwas etakrynowy  zmniejszenie stężenia globuliny wiążącej tyroksynę – kortykosteroidy oddziaływania fizykochemiczne:  interakcja leku z materiałem biologicznym, odczynnikiem  zaniżone wyniki enzymatycznych oznaczeń stężenia glukozy w moczu - kwas acetylosalicylowy Przegląd Lekarski, 2005, 62, 2 fałszywie dodatnie badania immunochemiczne na obecność wirusów HPV lub HIV wykonywane na drugi dzień po spożyciu alkoholu www.rynekzdrowia.pl , 2.09.2010

26. Niepożądane działania leków typuB (bizarre, patient reactions) reakcje niezależne od zastosowanej dawki leku, zagrażające życiu chorego (reakcje alergiczne i pseudoalergiczne) - reakcja anafilaktyczna + pseudoalergiczny „zespół czerwonego człowieka” związany z terapią wankomycyną

27. Niepożądane działania leków typuC (not true drug reactions, chronic use) reakcje obserwowane z większą częstością u osób poddanych terapii danym lekiem, ale dla konkretnego pacjenta trudno wykazać czy zastosowany lek był przyczyną ich wystąpienia - choroba zakrzepowa u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne (chronic use) - reakcje zależne od przewlekłego stosowania leku • osteoporoza związana z długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów • lipodystrofia podskórnej tkanki tłuszczowej po insulinie - uzależnienie od opioidowych leków przeciwbólowych - tolerancja na stosowanie leków przeczyszczających, prowadząca do ich nadużywania

28. Niepożądane działania leków typD (retarded actions, delayed)-reakcje ujawniające się po długim czasie od zastosowania leku, tzw. reakcje opóźnione - kardiotoksyczność antybiotyków antracyklinowych - późne dyskinezy po neuroleptykach typE (end of use)–reakcje wywołane odstawieniem leku - nasilenie objawów choroby niedokrwiennej serca po nagłym przerwaniu terapii beta-adrenolitykiem typF (failure of therapy)-brak skuteczności terapii(głównie z powodu oporności)

29. Brak właściwej relacji lekarz – pacjentzaburzona podatność chorych na zalecenia czynniki zwiększające ryzyko:  duża liczba współistniejących chorób  duża liczba stosowanych leków  stosowanie leków o skomplikowanych schematach dawkowania  długotrwała terapia  zaburzenia funkcji poznawczych prowadzące do błędu

30. Przyczyny wystąpienia niepożądanych działań leków stosowanie leków poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label) wymienionymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego

31. Stosowanie leków „off label” inna: jednostka chorobowa dawka droga podania (np. doustnie postać przeznaczoną do iniekcji) forma leku (np. z tabletki sporządzenie zawiesiny celem podania noworodkowi) populacja (np. podanie dziecku leku przeznaczonego do stosowania u dorosłych)

32. Przyczyny zwiększonego ryzyka stosowania leków poza wskazaniami nieznane bezpieczeństwo stosowania  możliwość wystąpienia niepożądanej interakcji lek-choroba  ryzyko wynikające ze zmienionej farmakokinetyki leku w różnych populacjach wiekowych  nieznane czynniki zwiększające niebezpieczeństwo wystąpienia powikłań polekowych  niemożliwe wyznaczenie stosunku korzyść/ryzyko

33. Kiedy można stosować leki poza zarejestrowanymi wskazaniami? istnieje dowód naukowy dotyczący skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku wyprzedzający jego rejestrację  lek znajduje się w zaleceniach towarzystw naukowych  w przypadku ciężkiej choroby zagrażającej życiu  w sytuacji gdy nie jest dostępne leczenie alternatywne lub jest ono nieskuteczne

34. Kiedy można stosować leki poza zarejestrowanymi wskazaniami?  po uzyskaniu pisemnej, świadomej zgody pacjenta na rozpoczęcie leczenia  poinformowaniu pacjenta o ewentualnych negatywnych konsekwencjach i potencjalnych korzyściach  prowadzeniu monitorowania stanu zdrowia pacjenta

35. Metody zapobiegania i zmniejszania częstości występowania niepożądanych działań leków Indywidualizacja farmakoterapii • unikanie niepotrzebnej polifarmakoterapii i zbytecznego przedłużania terapii • wnikliwa obserwacja chorego w trakcie leczenia • zbieranie dokładnego wywiadu • uwzględnianie czynników ryzyka występowania niepożądanych działań leków • przestrzeganie przeciwwskazań i ograniczeń stosowania leków - unikanie stosowania leków o podobnych niepożądanych działaniach • stosowanie farmakoterapii „szytej na miarę”

36. Metody zapobiegania i zmniejszania częstości występowania niepożądanych działań leków Indywidualizacja farmakoterapii • kontrola stanu klinicznego chorych • badanie wydolności narządów odpowiedzialnych za eliminację leków z organizmu • monitorowanie stężeń leków w płynach biologicznych

37. Metody zapobiegania i zmniejszania częstości występowania niepożądanych działań leków Ocena profilu bezpieczeństwa leku • określanie związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy stosowanym lekiem a obserwowaną reakcją • obliczanie współczynnika korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem danej substancji leczniczej

38. Nadzór nad bezpieczenstwem farmakoterapiiPharmacovigilance aktywne monitorowanie i raportowanie ndl wykrywanie oraz identyfikacja ndl, w tym niepożądanych interakcji, wykrywanie wzrostu częstości ich występowania określanie czynników ryzyka i mechanizmów wystąpienia ndl  ocena zagrożeń i korzyści wynikających ze stosowania leku wdrażanie działań prewencyjnych, przekazywanie nowych informacji pracownikom służby zdrowia i pacjentom

39. Dlaczego potrzebny jest nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii? • Nie możność zapewnienia bezpieczeństwa stosowania nowych leków u ludzi na podstawie braku obserwacji ndl u zwierząt doświadczalnych •Mała grupa osób uczestnicząca w badaniach klinicznych (średnio 1500 osób) •Szczególne warunki prowadzenia badań klinicznych, odbiegające od codziennej praktyki lekarskiej •Zbyt krótki czas trwania badań dla obserwacji odległych skutków wpływu substancji leczniczej na organizm

40. Co powinien zawierać raport o niepożądanym działaniu leku?  dane o produkcie leczniczym, który podejrzewa się o wywołanie ndl (ważna jest informacja o drodze podania)  dane o reakcji niepożądanej (diagnoza, ocena reakcji i jej wynik)  dane pacjenta (wiek, płeć, masa ciała, inicjały imienia i nazwiska)  dane osoby zgłaszającej (imię, nazwisko, pełny adres, numer telefonu)

41. Osoby uprawnione do zgłaszania ndl lekarze medycyny lekarze stomatologii lekarze weterynarii mgr farmacji pielęgniarki i położne

42. Droga informacji o niepożądanym działaniu leku • wypełnienie formularza i przesłanie do: Wydziału Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych 03-736 Warszawaul. Ząbkowska 41 www.urpl.gov.pl

43. Ośrodki regionalne monitorujące niepożądane działania leków w Polsce  Regionalny Ośrodek Monitorowania Niepożądanych Działań Leków przy Zakładzie Farmakologii Klinicznej Instytutu Kardiologii UM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu  Regionalny Ośrodek Monitorowania Niepożądanych Działań Leków przy Katedrze Farmakologii PAM w Szczecinie  Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków, Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry i Zakładu Farmakologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie  Regionalny Ośrodek Monitorowania Niepożądanych Działań Leków przy Katedrze i Zakładzie Farmakologii Klinicznej AM im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

44. Droga informacji o niepożądanym działaniu leku  ocenaraportu pod względem formalnym, nadanie numeru  ocena związku przyczynowo-skutkowego  przesłanie raportu przez WMNDPL do centralnej bazy danych Światowej Organizacji Zdrowia w Uppsali i do Europejskiej Agencji Leków (European Medicines Agency) w Londynie

45. Droga informacji o niepożądanym działaniu leku  uaktualnienie informacji o leku – ograniczenie wskazań, dodanie informacji o nowych ndl, zmiana dawkowania, ostrzeżenia, przeciwwskazaniach do stosowania dla poszczególnych grup pacjentów  skierowanie komunikatu do fachowych pracowników ochrony zdrowia

46. Źródła pozyskiwania przez URPL zgłoszeń o niepożądanych działaniach leków raporty spontaniczne przesyłane przez fachowych pracowników służby zdrowia raporty przesyłane przez firmy farmaceutyczne (zgłoszenia spontaniczne – uzyskane przez firmę farmaceutyczną od fachowych pracowników służby zdrowia, raporty literaturowe – opracowane w oparciu o opisy pojedynczych przypadków niepożądanych działań leków przedstawione w piśmiennictwie fachowym oraz raporty z badań obserwacyjnych) niepożądane odczyny poszczepienne przesyłane przez stacje sanitarno-epidemiologiczne

48. Akty prawne Ustawa Prawo Farmaceutyczne z dnia 6 września 2001 r. (zmiana 2007 r., 2011 r.)  Ustawa o izbach aptekarskich z dnia 19 kwietnia 1991 r.  Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 17 lutego 2003 r. w sprawie monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych

49. Akty prawne  Dyrektywa 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego Kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi  Dyrektywa 2004/27/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. zmieniająca wyżej wymienioną dyrektywę

50. Akty prawne  Rozporządzenie Ministra Nauki i Szkolnictwa Wyższego z dnia 12 lipca 2007 r. w sprawie standardów kształcenia dla poszczególnych kierunków oraz poziomów kształcenia, a także trybu tworzenia i warunków, jakie musi spełniać uczelnia, by prowadzić studia międzykierunkowe oraz makrokierunki  Rozporządzenie Ministra Zdrowiaz dnia 15 maja 2003 r.w sprawie standardów kształcenia specjalizacyjnego farmaceutów