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ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES CON HEPATITIS C CRÓNICA: Situaciones Especiales. Ángeles García Martín. Servicio de Farmacia. H. U. La Paz Abril 2004. TRATAMIENTO DE SITUACIONES ESPECIALES EN LA ENFERMEDAD HEPÁTICA. CIRROSIS PRETRASPLANTE
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ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES CON HEPATITIS C CRÓNICA: Situaciones Especiales Ángeles García Martín. Servicio de Farmacia. H. U. La Paz Abril 2004
TRATAMIENTO DE SITUACIONES ESPECIALES EN LA ENFERMEDAD HEPÁTICA • CIRROSIS PRETRASPLANTE • ENFERMEDAD HEPÁTICA POSTRASPLANTE • INSUFICIENCIA RENAL (IR ) • COINFECCIÓN CON VIRUS HEPATITIS B (VHB ) • HEPATITIS C EN NIÑOS M.A.G.M H. U. La Paz
TRATAMIENTO DE CIRROSIS • INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL : CIRROSIS COMPENSADA (Child Pough A) Y VALORES HEMATOLÓGICOS NORMALES • No ascitis, encefalopatía, varices esofágicas sangrantes • Alb ≥ 3 g/ dl, Bilirrubi ≤ 1,5 mg/ dl, INR ≤ 1,5 • Hb > 11-12 g/ dl, RAN > 1500 cel/mm3, RPq: 75 000-100 000 cel/ mm3 M.A.G.M H. U. La Paz
TRATAMIENTO DE LA CIRROSIS COMPENSADA Mejoría histológica . Poynard et al. Gastroenterol 2002; 122: 1303-1313 Anáisis retrospectivo 4 ECl, 10 regímenes de tratamiento : • 75/ 153 (49%) cirróticos , mejoría fibrosis • desaparición de fibrosis en 3/ 75 • RVS en 1/3 de los 75 • Efectos adversos • Faltan estudios comparativos • Precaución: repercusión de la gravedad de la enfermedad hepática en la incidencia y gravedad de los efectos adversos M.A.G.M H. U. La Paz
TRATAMIENTO CIRROSIS COMPENSADA: CONCLUSIONES Tratamiento combinado ¿IFN o PEG IFN? Régimen óptimo en función de la tolerancia • Duración del tratamiento y D RBV según genotipo: • genotipo 2, 3 : 24 semanas de tratamiento RBV 800 mg • genotipo 1 : 48 semanas de tratamiento RBV 1000 – 1200 mg, según peso Cirrosis parcialmente reversible, tal vez incluso en ausencia de RVS M.A.G.M H. U. La Paz
CIRROSIS DESCOMPENSADA • Reducida tolerancia al tratamiento: contraindicación de tratamiento y la exclusión en E C • ¿ Tratamiento antiviral pre tx de pacientes en lista de espera a fin de • enlentecer la progresión • eliminar / reducir carga viral pre tx ? M.A.G.M H. U. La Paz
CIRROSIS DESCOMPENSADA PRE - TRASPLANTE (Tx): ESTRATEGIAS ANTIVIRALES N = 20, 30,… 90 , predominio genotipo 1 Criterios de exclusión: encefalopatía hep recurrente, otras infec víricas, tx previo, IR Tratamiento: IFN, IFN + RBV pautas y duración variable RVS post tx : ~ 20 % , período de seguimiento variable Posible asociación RV S con RNA VHC pre tx, el genotipo, el grado de descompensación, etc EA: ≥ 50% neutropenia y trombopenia, yreducciónD IFN; anemia≥ 25 %, con reducción deD RBV. Interrupción de tratamiento por trombopenia, rechazo agudo (19%). Epo y Filgastrim • (Forns y col. J Hepatol 2003; 39 : 389- 396) M.A.G.M H. U. La Paz
RECURRENCIA POST Tx : ESTRATEGIAS ANTIVIRALES • Prevenir/ enlentecer la progresión a cirrosis de la enfermedad hepática recurrente • Inicio anterior a signos histológicos, BQ (pre-emptive) hepatitis C recurrente M.A.G.M H. U. La Paz
RECURRENCIA POST Tx : ESTRATEGIAS ANTIVIRALES EC fase III randomizado y controlado vs no tratamiento N= 52 hepatitis C crónica , tx hepático mín 6 meses previos 2 ramas (1:1) , genotipo 1 : • No tto • IFN a2a 3 MU 3días / semana + RBV 800, 1000, 1200 mg /d (Hb , Kg) 48 sem • Seguimiento 24 semanas • CV grupo ttdo > CV control , 1 cirrótico/ grupo, inicio 4,9 vs 4,3 años post tx Respuesta al tratamiento: Fin tto 9/28 (32%); RVS: 6 (21%); RVSC (RNA- y mej.histol): 5 (18%) vs 0 en rama control EA:43% retiradas , 7/12 anemia (p< 0,005) 68 % (19) anemia , 21 % neutropenia y 7 % trombopenia,25 % depresión, 25% síndrome pseudogripal. 1 rechazo crónico, 1 éxitus shock séptico M.A.G.M H. U. La Paz Samuel D et al. Gastroenterol 2003; 124 (3): 642-650
RECURRENCIA POST Tx : ESTRATEGIAS ANTIVIRALES Estudios piloto prospectivos N ≤ 40 pacientes, tx hepático por hepatitis C crónica Peg IFN a2b + RBV 6- 12 meses y seguim 6 meses. Respuesta al tratamiento: Fin tto 55 – 83 % ; RVS: 45- 30,8 %(Mukherjee en curso, en el momento de la publicación ) Dumortier: mejoría histológica en todos los pacientes y asociación aclaramiento viral y 12 meses de tto en el genotipo 1 EA:20- 43,6 % retiradas , por anemia grave, tbp , descomp hepática , alt. tiroides Dumortier et al. J Hepatol 2004; 34:669-674 Mukherjee S. Transpl Proc 2003; 35:3042-44 M.A.G.M H. U. La Paz
ESTRATEGIAS ANTIVIRALES EN CIRROSIS DESCOMPENSADA PRE Tx Y RECURRENCIA POST Tx : CONCLUSIONES • Estudios multicéntricos, controlados, randomizados: dosis, duración y tiempo de inicio • Debe valorarse elriesgo / beneficio: elevado riesgo de EA graves, especialmente: • alteraciones hematológicas • infecciones • riesgo potencial de rechazo, controlado con adecuado nivel de IMSP • Progresión de fibrosis en no respondedores M.A.G.M H. U. La Paz
HEPATITIS C E INSUFICIENCIA RENAL • Enfermedad renal como manifestación extrahepática de infección por VHC • Infección por VHC en enfermedad renal terminal M.A.G.M H. U. La Paz
HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENAL INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL : LIMITACIONES • IFN/ PEG: • IFN : t ½ eliminación modificada en enf. renal, indicado si valores normales de creatinina (Cr) • PEG-IFN : variaciones interindividuales, modificación farmacocinética si Cl Cr < 50 ml/ min • Contraindicado post tx renal: puede potenciar rechazos tx • RBV: • Contraindicada. Si Cl Cr < 50 ml/ min , se multiplica por 3 Cp RBV • No se elimina mediante diálisis • Ajuste de dosis en pacientes anémicos M.A.G.M H. U. La Paz
HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENAL INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL : • Enfermedad renal como manifestación extrahepática de infección por VHC : crioglobulinemia, glomerulonefritis. • Ciclosporina, esteroides • Antivirales: IFN, IFN+RBV, RVS escasa, mejoría/ empeoramiento de función renal • Combinación • Ac monoclonales anti-CD20 • Enfermedad renal post tx hepático en infección por VHC : IFN, recidivas postratamiento, posible rechazo agudo , IR y pérdida de tx M.A.G.M H. U. La Paz
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENAL • IFN + RBV vs PEG + RBV, Epo 4000- 20 000 UI anemia por RBV • n = 7 : 2 pacientes con afectación extrahepática VHC, IR • D RBV ajustada según F Glomerular > peso exclusivamente ( 170 – 300 mg) • RVS:4 / 7 , 1 pac remisión renal • 1 pac remisión renal D bajas de RBV, con intolerancia a IFN Bruchfeld et al. Nephrol Dial Transpl 2003; 18(8): 1873-1580 M.A.G.M H. U. La Paz
HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENAL INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL : • Infección por VHC en enfermedad renal terminal • Estudios con IFN, formulaciones, pautas y duración variable: N< 40 (6- 37) pacientes RVS ~ 40 % (14-71), 6 meses post tto EA: discontinuación 26 % (o-50 %), modif D h. 57% • EC multicéntricos en curso: • - PEG IFN a2a y RBV en pac hepatitis C crónica y enf renal en diálisis vs enf. no renal • - PEG IFN a2a y RBV vs monoterapia PEG en diálisis • - Monoterapia PEG IFN a2b en hemodiálisis: comparación de dosis M.A.G.M H. U. La Paz
HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENAL INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL : • Infección por VHC post – tx renal: curso acelerado si infección de novo, coinfección VHB, IMSP • IFN , RVS muy reducidas y aumento del riesgo de rechazo • Valorar riesgo / beneficio en caso de colestasis fibrosante • RBV, por determinar su utilidad M.A.G.M H. U. La Paz
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENAL: CONCLUSIONES • Actuales regímenes de tratamiento, aplicabilidad discutible • Ensayos clínicos que permitan valorar riesgo/ beneficio, especialmente relativo a complicaciones de la enferm renal, potenciadas por la terapia antivira e IMSP, y al riesgo de rechazo del órgano tx • Farmacocinética de RBV , IFN, PEG IFN: ¿ dosis y pauta ? M.A.G.M H. U. La Paz
COINFECCIÓN VHC + VHB • VHC parece el principal responsable del daño hepático, con una tasa de replicación más elevada que VHB. Estudios discordantes • Inhibición recíproca de genomas virales. La secuencia de infección aguda influye en la interacción viral • Presentación clínica más grave, + rápida progresión de la enfermedad crónica , + riesgo carcinoma hepatocelular M.A.G.M H. U. La Paz
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C : COINFECCIÓN VHB Monoterapia Estudio prospectivo randomizado N= 30 pac, hepatitis Ccrónica y hepatitis Binactiva (HBsAg +) 14: 16 p, IFN 6 o 9 MU 3d/ sem 6 meses tratamiento , 48 meses de seguimiento RVS: 9 MU: 4/16 p (25%) RNA VHC y DNA VHB – (p = 0.045) 6 MU: no RNA VHC - ; 12/14p DNA VHB – Asociación mejoría histológica / RVS, no respecto a genotipo Villa et al. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2973- 2977 M.A.G.M H. U. La Paz
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C : COINFECCIÓN VHB Tratamiento combinado: estudio prospectivo controlado no randomizado - 24 pac hep C y B , en 21 p predominio de hep C - 30 pac hep C crónica RBV 1200 mg (24sem) +[ IFN 6 MU 3d/ sem (12 sem), 3 MU (12 sem) ] Seguimiento 24 semanas RVS 21 pac predominio HC: RNA - 43% (21% gen 1, 86% gen 2 , P< 0.05) vs 60 % control (NS) DNA VH B - : 35% 3 pac predominio HB sin respuesta EA: No diferencias en patrón ni gravedad vs control < D temporalm RBV, 5 anemia grave, e IFN, 2 neutropenia; 1 hipertiroidismo, tratamiento específico. No discontinuación M.A.G.M H. U. La Paz Liu et al. Hepatology 2003; 37(3): 568-576
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C + COINFECCIÓN VHB: CONCLUSIONES • Técnicas más sensibles y fiables para detección de coinfección frente a casos con infección por VHB ya resuelta • Posiblemente, debamos diferenciar según virus hepatotrópico predominante • Si predomina VHC: • IFN + RBV, determinar régimen y duración del tratamiento • EC multicéntricos que valoren respuestas a más largo plazo M.A.G.M H. U. La Paz
HEPATITIS C EN NIÑOS • Desde 1992, transmisión vertical 95 %, prevalencia 0,2 – 0,4 % • Relativamente benigna, asintomática durante infancia y adolescencia: • crónica en 75-80 % , aparición de cirrosis tras 28 años de infección • inflamación de baja intensidaden 75% (F3 4,5% , cirrosis 1%), apreciable en 10 – 15 años • alteración mínima de transaminasas • > aparición de auto-Ac que en adultos • Evolución según comorbilidad (talasemia, coinfección VHB, inmunodef. congénitas, neoplasias e IMSP). • Excepcionalmente, grave: alrededor 3% candidatos a trasplante antes de alcanzar los 18 años . M.A.G.M H. U. La Paz
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOS Monoterapia: análisis de 19 estudios (AIT), 4 con grupo control no tratamiento N= 366 tratados : 105 no tratados IFN 1,75 o 3 MU/ m23d/ sem , 6 estudios D > 3 MU Duración 6 meses o 1 año y seguimiento mín 6 meses Respuesta: RVFT 54% (0-91), RVS 36 % (0-73) 27% gen 1, 70% otros genotipos 5 % remisión espontánea • EA: ningún estudio con registro sistematizado. • Más frec: síndrome pseudogripal, pérdida de peso recuperada tras fin tto, neutropenia y alopecia • 8,5 % no completaron tratamiento: EA, transaminasas sin modif o incrementadas, falta de seguimiento M.A.G.M H. U. La Paz Jacobson et al. J Ped Gastroenterol Nutr 2002; 34(1):52-58
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOS Tratamiento combinado: estudio piloto no controlado N= 41 p, 10.8 a (3-16) hepatitis C crónica 2-12 años evolución, asintomáticos IFN 3-5 MU/ m2 3d/ sem + RBV 15 mg/kg/d Duración 12 meses si respuesta en los primeros 6 meses Respuesta: RVSC: normaliz transaminasas y RNA - al final del seguimiento 6 meses RVSC 61 % (25/41p), IFN 3 MU 60%, 5 MU 61,3% 52,9 % gen 1, 100% gen 2 y 3 EA: 1 suspensión del tratamiento por anemia grave y fiebre. Duración > 6 meses: Ac antitiroideos (3p) y pérdida pelo y sequedad de piel (3p). Todos, síndrome pseudogripal 1ªs semanas , pérdida de peso < 5%, anorexia , no modif D. No persisten tras fin de tratamiento M.A.G.M H. U. La Paz Wirth et al. Hepatol 2002; 36(5):1280-1284
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOS • FDA, USA: Tratamiento combinado IFN-RBV niños ≥ 3 años • Pauta: IFN 3-5 MU/ m2 3d/ sem + RBV 15 mg/kg/d 48 sem, genotipo 1; 24 sem , genotipos 2 y 3 • Sopesar beneficio / riesgo del tratamiento, valorando grado de inflamación y fibrosis, carga viral y genotipo: RVS: 46 %, genotipo 1 36 % y genotipo no-1 81 % • EA: 6% discontinuación (edad, 3-6 a). 30% modif D: anemia y neutropenia. Menor frec que en adultos: alteraciones musculo-esqueléticas y psiquiátricas Anemia, 1-2 semana, si Hb < 10 g/dl RBV 7,5 mg/kg/d Hb < 8,5 g/dl suspender permanentem • PEG – IFN: EC aún no publicados M.A.G.M H. U. La Paz
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOS: CONCLUSIONES • Resultados IFN + RBV > monoterapia IFN, estudios pequeño tamaño • Genotipo no 1 >> 1 • Estrecha monitorización autoinmunidad, especialmente glándula tiroide. • EA rara vez requieren suspensión de tto y son transitorios • Todos los estudios, en niños mayores de 2 años M.A.G.M H. U. La Paz Wirth et al. Hipatol 2002; 36(5):1280-1284
ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES CON HEPATITIS C CRÓNICA: Situaciones Especiales Ángeles García Martín. Servicio de Farmacia. H. U. La Paz Abril 2004