CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Caratteristiche cliniche

1. CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Caratteristiche cliniche • Malattia colestatica cronica, più frequente nelle donne, specie tra i 30 e i 60 anni. • Decorre a lungo in modo asintomatico, solo con elevazione degli enzimi di colestasi (gamma-GT, AP) • Si associa ad osteoporosi precoce • Nella fase avanzata della malattia si possono manifestarsi le complicanze della cirrosi

2. CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Caratteristiche cliniche • Sintomi iniziali non specifici possono essere affaticabilità, secchezza delle secrezioni lacrimali e salivari (sicca syndrome), patologie artritiche e tiroidee • Il prurito è il primo sintomo specifico e può rimanere per anni l’unico sintomo • Nelle fasi avanzate la malattia è caratterizzata da ittero colestatico

3. CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Patogenesi • E’ una malattia ad eziologia sconosciuta, a probabile patogenesi autoimmune • L’attacco immunologico avviene contro le cellule dell’epitelio biliare (colangiociti) • E’ caratterizzata dalla lenta e progressiva distruzione dei dotti biliari intraepatici per un processo colangitico di tipo non suppurativo • La presenza nel siero di anticorpi anti-mitocondrio (AMA), è patognomonica per la diagnosi (97% dei casi)

4. CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Ipotesi patogenetica immunologica nel sesso femminile • Passaggio trans-placentare di linfociti di origine materna che non vengono eliminati dal feto di sesso femminile • Aggressione immunologica verso antigeni fetali (linfociti T CD4+ e CD8+ attivati) Graft versus host disease

5. CIRROSI BILIARE PRIMITIVA La diagnosi viene sospettata: in presenza di: - aumento degli enzimi di colestasi dei sali biliari - aumento della bilirubina coniugata (nelle fasi avanzate) - osteoporosi precoce - xantelasmi cutanei (accumulo di colesterolo) La diagnosi viene confermata: in presenza di positività degli anticorpi anti-mitocondrio (AMA)

6. CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Al momento della diagnosi: • Nel 50-60% dei casi: assenza di sintomi positività per AMA • Nel 35% dei casi: prurito / astenia / splenomegalia • Nel 25-70% dei casi: associazione con altra patologia autoimmune

7. CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Patologie associate • Alterata funzionalità tiroidea (45%)(può precedere la comparsa della PBC) • Sindrome “sicca” (70%)(xeroftalmia, carie dentali, disfagia, tracheobronchiti) • Sindrome CREST (rara)(calcinosi cutanea, fenomeno di Raynaud, discinesia esofagea, teleangectasie) • Fenomeno di Raynaud (25%) • Artrite reumatoide (rara) • Malattia celiaca (6%)

8. COLESTASI CRONICA COMPLICANZE Sali biliari Maldigestione grassi Colesterolo Rame Deficit di vitamine liposolubili (D,K) Prurito cutaneo Steatorrea / Calo ponderale Xantomi /Xantelasmi Anello Kayser-Fleischer Osteoporosi Difetti coagulatori

9. STORIA NATURALE E PROGNOSI • La PBC è una malattia cronica, con lenta progressione • La malattia comprende 4 stadi distinti sulla base delle caratteristiche cliniche ed istopatologiche • Non tutti i pazienti raggiungono lo stadio IV o terminale (cirrosi) • I pazienti dello stadio III e IV debbono essere valutati per il trapianto di fegato

10. FASI CLINICHE

11. STADI ISTOLOGICI

12. STADIO ISTOLOGICO (I) Infiltrato flogistico portale Colangite focale

13. STADIO ISTOLOGICO (II) Infiltrato portale e periportale Rigenerazione duttulare

14. Cirrosi Biliare Primitiva Vie biliari normali

15. MODELLI PROGNOSTICI (La biopsia epatica non è richiesta)

16. SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE Mayo risk score 3 4 5 Sopravvivenza attuariale (%) 6 9 8 7 Anni

17. LINEE TERAPEUTICHE ESSENZIALI • Negli stadi I-III il cardine della terapia è rappresentato dall’acido ursodesossicolico (UDCA). L’UDCA migliora i sintomi e gli indici di colestasi e potrebbe rallentare la progressione della malattia • Nello stadi IV l’unica opzione terapeutica efficace è il trapianto di fegato • Terapie sintomatiche di supporto sono la somministrazione di vitamine liposolubili, di calcio e di colestiramina (per il controllo del prurito)

18. TERAPIA DELLA CIRROSI BILIARE PRIMITIVAOpzioni terapeutiche possibili • ACIDO URSODESOSSICOLICO: unico farmaco che, somministrato a lungo termine, ha determinato un miglioramento della sopravvivenza e un ritardo nella indicazione al trapianto di fegato. La sua somministrazione sembra tuttavia poco efficace negli stadi avanzati di CBP • Colchicina • Prednisone • Azatioprina • Metotrexate Hanno tutti un valido razionale d’uso ma la loro valenza clinica è attualmente in corso di studio. Sono inoltre in corso di studi di associazione farmacologica, intesi a potenziare i risultati della monoterapia con acido ursodesossicoliico

19. TERAPIA DELLA CIRROSI BILIARE PRIMITIVARisultati di 4 studi clinici controllati con UDCA • L’acido ursodesossicolico (UDCA) migliora i segni biochimici di colestasi • In due dei quattro trials, l’UDCA ha migliorato significativamente il prurito e l’astenia • Sul piano istologico, l’UDCA non determina chiari segni di miglioramento, a conferma del carattere irreversibile e progressivo della malattia • Nello studio clinico più lungo (4 anni), l’UDCA ha migliorato significativamente la sopravvivenza dei pazienti

20. INDICAZIONE AL TRAPIANTO DI FEGATO • Mayo Risk Score > 8 • Bilirubina > 6 mg/dl • Prurito non trattabile • Osteoporosi severa • Complicanze delle cirrosi (ipertensione portale) • Qualità di vita inadeguata

21. CLASSIFICAZIONE MELD (Model for End-Stage Liver Disease) 3,8 x Bilirubina (mg/dl) + 11,2 x INR + 9,6 x Creatinina (mg/dl) Mortalità a tre mesi: MELD < 9 = 4 % MELD 10-19 = 27% MELD 20-29 = 76% MELD 30-39 = 83% MELD > 40 = 100%

22. DIAGNOSI DIFFERENZIALE • La positività degli anticorpi anti-mitocondrio, il sesso femminile, l’assenza di markers virologici ed il quadro istopatologico sono i maggiori elementi indicativi per PBC • Diagnosi differenziale talora difficile, specie nei confronti delle colangiopatie ed epatiti autoimmuni • Nel 3-5% dei casi si ha istologia compatibile con PBC e negatività per AMA ed elevati titoli di ANA e ASMA colangiopatia autoimmune “overlap-syndromes”

23. COLESTASI CRONICA Sindromi “overlapping” (AMA-negative) • Vanishing bile duct syndrome: - progressiva distruzione e scomparsa di segmenti del sistema biliare intra-epatico (duttopenia) - eziologia: autoimmune, ischemica, infettiva, genetica • Sarcoidosi: - coinvolgimento polmonare contemporaneo - granulomi localizzati nel parenchima (PBC = granulomi in spazi peri-biliari e portali) • Epatite cronica da virus C

24. COLESTASI CRONICA Sindromi “overlapping” (AMA-negative) Epatite cronica autoimmune Tipo 1:- ANA e ASMA-positiva (nuclear – smooth muscle antibodies) - Sesso femminile (70%) - Età 16-30 anni; 50% > 50 anni - Associazione con patologia autoimmune: tiroidite, colite ulcerosa, sinovite Tipo 2: - LKM-positiva (liver kidney microsomal antibolies) - Sesso femminile predominante - Età giovanile - Associazione con Ab anti tiroide, anti cellule parietali gastriche, anti cellule di Langherans - Associazione con tiroidite, diabete, vitiligine, epatite cronica C Tipo 3: - SLA-positiva (soluble liver antigens) - Sesso femminile (90%)

25. COLESTASI DA FARMACI • Elevazione persistente (2-6 mesi) degli indici di colestasi, con assente o scarso incremento delle transaminasi. • Infiltrazione infiammatoria dei duttuli biliari con edema ed apoptosi cellulare. • Danno genetico del trasporto epatico e/o del metabolismo epatico del farmaco. • Possibile evoluzione verso cirrosi biliare nonostante la sospensione del farmaco.

26. DIAGNOSI DIFFERENZIALE • Sarcoidosi associata a colestasi • Epatite cronica attiva • Colangite sclerosante primitiva • Colangiti croniche autoimmuni (anti-mitocondrio negative) • Colestasi cronica da farmaci • Duttopenia idiopatica dell’adulto • Colestasi da “graft versus host disease” (GVHD) • Rigetto cronico di fegato (dopo trapianto) • Linfoma

27. RISULTATI DEI 4 PRINCIPALI TRIALS CONTROLLATI DI UDCA VS PLACEBO NELLA CBP

28. ERCP