Disfunctii hepatice si biliare

1. Disfunctii hepatice si biliare 1. Anatomo-fiziologia ficatului, vezicii biliare si circulatia entero-hepatica 2. Functiile ficatului 3. Teste biochimice ale functiei hepatice 4. Icterele 5. Hepatitele 6. Ciroza hepatica

2. 1. Anatomo-fiziologia ficatului, vezicii biliare si circulatia entero-hepatica Ficatul = ceamai mare glanda a organismului, acoperita de o retea de tesutconjunctiv (capsulaluiGlisson) Organ capabil de auto-regenerareconstituit din 4 lobiinegali: drept, stang, cuadratsicaudat, conectati la diafragmasiperetiiabdominaliprin 5 ligamente Lob stg Ligament falciform Lob drept Vezica biliara Vena cava inferioara rinichi Aorta abdominala Din capsula Glisson pornesc în interiorul ficatului septuri conjunctive care împart lobii în mii delobuli hepatici Lobulul hepatic = unitatea functionala a ficatului

3. Ficatul este alimentat cu sange de artera hepatica si vena porta artera hepatica – aduce sange bogat in O2 de la inima vena porta - transporta sange prin tractul digestiv unde colecteaza substante nutritive (pe masura ce mancarea este digerata) si toxine si le aduce in ficat pentru procesare sau eventuala depozitare Tractul portal= o triada compusa din ramuri ale venei porte, arterei hepatice, ductului biliar si nervi Sangele dreneaza din ficat prin vena centrala (hepatica) Organizarea lobulara a ficatului

4. Zonarea metabolismului hepatic la nivelul lobulului: Hepatocite periportale (la exteriorul lobulului) = bine oxigenate si aprovizionate cu metaboliti: metabolismul oxidativ si gluconeogeneza Hepatocite perivenoase - in vecinatatea venei centrolobulare: glicoliza si producerea de corpi cetonici Bila formata in hepatocite canalicule biliare duct biliar Sinusoide: = capilare cu endoteliu discontinuu ce permit schimburi de substante intre hepatocite si sange - dreneaza sangele din venule hepatice in vena centrala si de aici in vena cava inferioara

5. Reprezentarea sinusoidelor hepatice Sinusoidul = lumenul vascular delimitat de un endoteliu discontinuu Celulele Kupffer sunt fixate de celulele endoteliale si se proiecteaza in sinusoide Intre celulele endoteliale si hepatocite se afla spatiul Disse Celulele stelate (Ito) sunt prezente in acest spatiu si prezinta extensii intre hepatocite

6. Anatomia vezicii biliare Vezica biliară (colecistul): un rezervor temporar al bilei, lung de 10-12 cm, situat în fosa colecistului de pe faţa inferioară a ficatului Acest organ este conectat cu: - ficatul, de unde primeşte si stocheaza bila (50 ml) - duodenul, unde eliberează bila

7. Bila = fluid complex sintetizat si secretat de ficat - depozitat în vezica biliară (in perioada interprandiala) In condfiziologice se produc400 - 1100 ml bila hepatica (BH) pe o perioada de 24 ore In vezicabiliara(VB): - BH estestocatasiconcentrata de cca 10-20 ori - esteeliberataintermitentin timpulalimentatieiprincanalulcoledoc in duodendatoritacontractieiveziculare (stimulata de colecistokinina)sirelaxariisfincteruluiOddi. Compozitiabilei: Saruribiliare(~1/2 din substantauscata) Bilirubina(rezultata din degradareaHb) Colesterol (endogen siexogen) Electrolitisiapa, IgA Lecitina etc.

8. Compozitia bilei

9. Sarurile biliare Sunt sintetizate de hepatocite din colesterol Acizii biliari primari: acid colic si chenodeoxicolic - eliberati in bila conjugati cu glicina sau taurina Rol in absorbtia AG, monogliceridelor si colesterolului prin formarea de micelii solubile in chimul gastric

10. Rolul sarurilor biliare in organism Emulsionarea lipidelor (v. slide anterior) - efect tensioactiv indispensabil pentru digestia lipidelor, prin care lipidele sunt transformate în picături fine care pot fi supuse hidrolizei enzimatice Faciliteaza absorbtia AG monogliceridelor colesterolului si vitaminelor liposolubile prin formarea micelelor Stimuleaza motilitatea intestinala – rol laxativ Neutralizează chimul gastric acid trecut în duoden, asigurând un pH favorabil acţiunii enzimelor pancreatice

11. Mentine in echilibru flora microbiana a intestinului gros, combatand flora de putrefactie (rol antiputrid) Faciliteaza excretia unor produşi de catabolism: - pigmenţi biliari - excesul de colesterol - unii metaboliţi ai hormonilor - unele medicamente - săruri ale metalelor grele Stimuleaza secretia biliara in hepatocite (secretie de bila dependenta de bila) – rol coleretic !In lipsa sarurilor biliare se pierd prin fecale peste 40% din lipide

12. Circulatia entero-hepatica a bilei Bila circula din ficat (unde este produsa), la vezica biliara (care o concentreaza si o secreta in intestin in timpul digestiei) In intestinul subtire ajuta la digestia si absorbtia lipidelor, dupa care: De la nivelul ileonului: 90% din acizii biliari sunt reabsorbiti activ in sange si prin circulatia portala se reintorc in ficat (95%) si 5% intra in circulatia sistemica 10% sunt excretati prin fecale

13. 2. Functiile ficatului • In metabolismul proteinelor • Ficatul: principala sursă de proteine ce sintetizează zilnic aproximativ 20g proteine care asigură: • - presiunea coloidosmotică • - transportul hormonilor • vitaminelor liposolubile • elementelorminerale şi • a unor metaboliţi (de ex. bilirubina şi acizii graşi) • Excepţii: • - gamaglobulinele: sunt produse în sistemul reticulo-endotelial (de plasmocite) • - unele componente ale sistemului complement sintetizateprioritar in ficatdarsi de macrofagetisulare, monocitesiceluleepiteliale din tractulgenito-urinarsigastro-intestinal

14. - proteine cu rol în coagulare, fibrinoliză şi adeziune celulară (sintetizate de celulele endoteliale) - unelelipoproteine(sintetizate de celulele mucoasei intestinale) Ficatul primeşte aminoacizi din intestin şi muşchi - prin controlul vitezei gluconeogenezei şi transaminării reglează nivelurile acestora în plasmă 2) In procesele de transaminare şi deaminare oxidativă a aminoacizilor Ca rezultat al transaminarii, aminoacizii pot intra in ciclul Krebs siapoi pot functiona in metabolismulintermediar al glucidelorsilipidelor Printransaminaresuntsintetizati in ficatmajoritateaaminoacizilorneesentiali

15. Deaminarea oxidativa, care conduce la conversia aminoacizilor la cetoacizi (si amoniac), este catalizata de L-aminoacid oxidaza, cu doua exceptii: • - oxidarea Gly este catalizata de glicin-oxidaza • - oxidarea Glu este catalizata de glutamic dehidrogenaza • In cazul leziunilor hepatice severe (necroza hepatica masiva): • - utilizarea aminoacizilor este afectata • - nivelul aminocizilor liberi din sange creste si se poate produce o aminoacidurie de tip „supraincarcare“ • Deaminarea aminoacizilor = sursa principală de amoniac • NH3 este convertit în uree la nivelul rinichilorşi excretat prin urina • - mijloc de eliminare a amoniacului (produs toxic) • Tulburarea acestui proces are o importanta clinica deosebita la pacientii cu boli hepatice severe, acute si cronice

16. 3) In metabolismul glucidelor Menţinerea homeostaziei glucozei la nivelul sângelui şi a întregului organism - funcţie majoră a ficatului Sinteza şi degradarea glucidelor sunt concentrate în ficat: Gluconeogeneza = formarea glucozei din surse neglucidice (piruvat, lactat, alanina) – functie importanta in starea de inanitie Glicogenosinteza = sinteza glicogenului de la glucozo 6-P Glicogenoliza = liza glicogenului la glucozo 6-P Glicoliza = degradarea glucozei (C6) la 2 moli piruvat (lactat)

17. 4) In metabolismul lipidelor Ficatul=situsul major pentru: - conversia AcCoA la AG, TAG şi colesterol - transformarea colesterolului în acizi biliari Funcţia majoră a ficatului este în metabolismul lipoproteinelorcesuntsintetizate in special in ficat: Chilomicronii: transportalipideleexogene(in sp TAG) de la intestin la altetesuturi(ficat, tesutadipos, cardiac, muschischeletic) VLDL:transporta lipideleendogene (TAG, PL, colesterol) de la ficat catre tesuturile periferice LDL:transportacolesterolsiTAGde la ficat la tesuturi HDL:indeparteaza colesterolul din tesuturile periferice si il transporta catre ficat pentru excretia biliara, proces denumit „transport invers al colesterolului”

18. Compozitia lipoproteinelor HDL sunt deasemenea secretate de ficat dar pot fi formate si prin modificarea chilomicromilor si VLDL Transportul colesterolului prin intermediul lipoproteinelor

19. 5) In formarea corpilor cetonici(aproape exclusiv în ficat) Cerinţa crescuta pentru gluconeogeneză(in inanitie) sau exacerbarea acestui proces (diabet netratat)epuizează OxAc In aceste conditii: AcCoA- nu poate fi convertită destul de rapid la citrat C Krebs - se acumulează in organism - este convertită de tiolaza (condensarea a 2 molecule de AcCoA) in acetoacetil-CoA – sursa a 3 în corpi cetonici: - Acetoacetat; Acetona; HMG-CoA ce sunt eliberați în sânge si transportati in tesuturile extrahepatice 6) In formarea si secretia bilei 7) Funcţia de depozitare a vitaminelor Ficatul este situsul de stocare: - a tuturor vitaminelor liposolubile (A,D,E,K) - a unor vitamine hidrosolubile (ex. vitamina B12) - rol in conversia b-carotenului în vitamina A

20. 8) Funcţia imunologică a ficatului Ficatul acţionează ca o „sită” pentru antigenele aduse pe cale portală din tractul gastro-intestinal - antigene ce sunt fagocitate şi degradate de celulele Kupffer Celulele Kupffer: macrofage ataşate la endoteliul sinusoidelor hepatice - sunt activate de foarte mulţi factori (agenti infecţioşi) - secretă: interleukine: IL-6, IL-8 factorul de necroză tumorală-a (TNF-a) colagenaza hidrolaze lizozomale - îndeplinesc un rol important în vătămarea parenchimului hepatic (citokinele stimulează apoptoza hepatocitelor) In acest caz, antigenele sunt degradate fără producere de anticorpi deoarece ficatul conţine foarte puţin ţesut limfoid ! se previn reacţiile imunologice adverse generalizate

21. 9) Funcţia de inactivare a hormonilor (proteici, peptidici şi steroidici) Hormonii activi, preluati din circulatie devin hidrosolubili in hepatocit prin conjugarea cu acidul glucuronic In insuficienta hepato-celulara: Reducerea functiei hepatice determina cresterea nivelului sanguin al hormonilor, urmata de incetinirea turnover-ului hormonal In cirozele hepatice: Inactivarea deficitara a estrogenilor poate fi corelata cu: - aparitia ginecomastiei si - rarirea pilozitatii sexuale secundare la barbati desi cresterea raportului estrogen/testosteron liber nu este in relatie directa cu aceste modificari La pacienti cu ciroza tratati, ginecomastia, poate fi si secundara administrarii prelungite de spironolactona (diuretic anti-aldosteronic)

22. 10) Funcţia de detoxifiere şi metabolizare a medicamentelor Ficatulprotejeaza organismul de substanţe potenţial vătămătoare absorbite prin tractul intestinal şi toxice prin produşii de metabolism Medicamentelehidrosolubilesisubstanteleendogenesunt de obiceiexcretatenemodificate in urinasaubila ! Compusiiliposolubilitind: - sa se acumuleze in organism - saafectezeproceselecelularedaca nu sunttransformati in compusimaiputinactivisau in metabolitimaihidrosolubiliusorexcretabili Cel mai important mecanism în activitatea de metabolizare a compusilornocivi:un sistemenzimatic complex (citocrom P450), prezent in sistemul microzomal (REN) din hepatocite O reactietipicacatalizata de cit P450: NADPH + H+ + O2 + RH ==> NADP+ + H2O + R-OH

23. 3. Teste biochimice ale functiei ficatului • Evaluarea nivelului (in plasma sau ser) de: • bilirubina • albumina • transaminaze (AST si ALT) • fosfataza alcalina (ALP) • 5’ nucleotidaza • -glutamil transferaza (GT) • lactat dehidrogenaza

24. Albumina Niveluri scazute in sange: - cand hepatocitele sunt reduse numeric sau alterate structural si functional (ciroza, inflamatii etc) Niveluri mari in sange: stari de deshidratare  Transaminaze – aminotransferaze - implicate in inter-transformarea amino- si ceto- acizilor AST (GOT) oxalacetataspartat 5 – 45 U/l ALT (GPT) piruvatalanina 5 – 40 U/l

25. ASTşi ALT: - 2enzime folosite larg pentru a stabili gradul de distrugere hepatocelulară AST- L- aspartat : 2- oxoglutarataminotransferaza (GOT) -prezenta în toate ţesuturile, în special în: - inimă - ficat şi - muşchiul scheletic - există în 2 forme diferite structural: - izoforma citosolică (120000 Da)- se regăseşte în ser - izoE mitocondrială (100000 Da), deşi prezentă în concentraţii mai mari (aproximativ 80%), nu circulă în mod normal în ser Prezentaei in ser in concentratiimaridistrugeritisulare ALT- L-alanin : 2-oxoglutarat aminotransferaza (GPT) = indicatorulde citoliza hepatica celmaifrecventfolositpentrudepistareachiarsi a unorleziuniminore

26. În hepatita virală severă ce determină necroza hepatocelulara extensivă, pot fi inregistratevalori crescute marcant (10-20x) aleGPT - creşteri moderate– inboli uşor cronice sau focale: - hepatita virală subclinică sau anicterică - ciroza alcoolică - tumori hepatice - creşteri minimale se produc în obstrucţia biliară IMPORTANT: - să se facă determinări seriale ale aminotransferazelor în urmărirea evolutiei pacienţilor cu hepatita acută sau cronică - sa se acordată atenţie în interpretarea valorilor anormale deoarece: - transaminazele serice pot inregistra diminuari ale activitatilor enzimaticela anumiţi pacienţi cu hepatită acută severă

27. Fosfataza alcalina (ALP) Enzima ce catalizeaza hidroliza nespecifica a unor fosfoesteri - prezenta într-oserie de ţesuturi (in ficat: pe suprafata hepatocitelor si in microvilii ductului biliar) fiind folosită cel mai adesea în diagnosticarea clinică a bolilor de oase şi ficat Nivele crescute de ALP: - obstrucţia biliară extrahepatică(un calcul în ductul biliar comun) - colestaza intrahepatică: de natura medicamentoasă in ciroza biliară primară - metastaza hepaticăsau osoasa Creşteri uşoare până la moderate: - în hepatite Creşteri pasagere: -în toate tipurile de boli ale ficatului ! Enzima este găsită în placentăla femeile însărcinate înregistrează valori ridicate

28. 5’ Nucleotidaza Proteinaasociatamembranar in special in canaliculelebiliaresisinusoidelehepatice Prezintaimportantaclinicadeoarecepermitestabilireafaptului dacă o creştere a ALPeste determinată de boli hepatice sau osoase: In boli ale ficatului: Valoricrescuteatât ale 5’ nucleotidazei cât şi ale ALP In bolile osoase primare: -activitateaALP este crescută -activitatea5’ nucleotidazei este de obicei normală sau numai uşor crescută Este o enzimă mult mai sensibilă în evaluareaprezenteimetastazelorla nivelul ficatului decât este ALP deoarece: - spre deosebire de ALP, valoarea sa nu este marcant crescută în alte condiţii (Ex. sarcina sau in copilărie)

29. gama-Glutamil transpeptidaza (GGT, GT ) Enzima care catalizeaza o reactie de transpeptidare implicata in metabolismul glutationului: catalizeaza hidroliza  glutamilului din GSH si transferul sau la alt aminoacid sau peptida

30. Prezenta în special în rinichi şi ficat • = supraexprimata in serul majorităţii pacienţilor cu boli hepatobiliare • - nu este specifică pentru orice tip de boală a ficatului • - reprezinta frecvent primul test funcţional anormal al ficatului în serul alcoolicilor (valori crescute in intoxicatia cu alcool – acuta sau cronica) • - test util pentru: • confirmarea neoplasmului hepatic dacă icterul este absent • - confirmarea bolii hepaticela pacienţii cu valori crescute ale fosfatazei alcaline

31. Lactat dehidrogenaza(LDH) Parametru biochimic cu valoare clinica limitata deoarece: - enzima este prezentă în toate organele şi -eliberată în ser dintr-o varietate de ţesuturi vătămate LDH: tetramer (140000 Da ) compus din 4 subunităţi (35000 Da fiecare). - Subunităţile sunt de 2 forme:H (heart) şi M (muscle) care sunt polarizate pentru a forma 5 izoenzime - Subunitatea H conţine relativ mai mult Asp şi Gludecât subunitatea M, care este mai bogată în Arg şi Met tetramerul H4 este cel mai electronegativ(migreaza cel mai rapid) iar tetramerul M4 este cel mai electropozitiv(ultimul pe electroforegrama) !Evidentierea electroforetica a celor 5 izoenzime specifice tisular poate da informaţii utile despre situsul de origine al nivelului ridicat al LDH

32. LDH-5 (M4) este prezentă în cea mai mare parte muşchiul scheleticşificat Creşteri moderate ale nivelului seric al LDHsunt comune în: - hepatita virală acută - ciroză Valori serice mari:în carcinomul hepatic la pacientii cu icter LDH – indeplineste rol important si in diagnosticarea unor procese - hemoliticesi - tisular distructive la nivelul miocardului cand se inregistreaza: - cresteri ale valorilor serice de LDH1 (4H) şi LDH2 (3HM) - o schimbare a raportului LDH1/ LDH2 in ser (LDH1>LDH2)