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CIRROSI EPATICA La cirrosi epatica è una malattia cronica, diffusa del fegato, ad andamento lento e progressivo, caratterizzato da un'intensa fibrosi che trasforma la normale architettura epatica in noduli con una struttura anomala e con una conseguente perdita dei normali rapporti tra le cellule, i vasi sanguigni e le vie biliari.Rappresenta l'esito finale di numerose malattie del fegato che hanno in comune la capacità di causare la morte e la rigenerazione delle cellule epatiche e di innescare il processo dalla fibrosi.
Fegato sano Cirrosi epatica
Le cellule epatiche, gli epatociti, colpite dalla cirrosi vanno incontro a fenomeni degenerativi e morte e vengono sostituite da un tessuto fibroso cicatriziale che circonda noduli rigenerativi del tessuto epatico rimanente. • La presenza di queste formazioni altera la struttura dell’organo e ne impedisce le normali funzioni.
La cirrosi ostacola il flusso del sangue verso e attraverso il fegato aumentandone il deflusso verso la milza. La milza, quindi, si ingrossa e, inoltre, trattiene le cellule del sangue causando una diminuzione delle piastrine circolanti e, quindi, emorragie e sanguinamenti anomali.
Aumenta la pressione della circolazione portale (flusso sanguigno che da stomaco e milza passa attraverso il fegato e ritorna al cuore) e il sangue può refluire verso la circolazione generale provocando varici rettali (emorroidi), gastriche ed esofagee. Queste ultime possono rompersi, causando emorragie talora fatali. • L’ipertensione portale e altri disturbi ormonali renali e metabolici provocano l’accumulo di liquidi nell’addome (ascite) e nei tessuti periferici (edema).
Gli epatociti, danneggiati dalla cirrosi, non sono più in grado di far confluire la bilirubina verso la colecisti che, quindi, rimane nel sangue e passa nei tessuti modificando la colorazione della pelle e degli occhi verso il giallo, fenomeno noto come ittero. • Inoltre, essendo solubile in acqua, la bilirubina presente nel sangue tende, poi, a passare nelle urine che scuriscono verso il marrone.
Le alterazioni delle funzioni biochimiche del fegato riducono il metabolismo degli estrogeni, provocando a volte la ginecomastia (sviluppo del tessuto mammario nell'uomo), e il livello di albumina, peggiorando l’ascite e l’edema.
In stadio avanzato, la cirrosi danneggia anche il cervello: il fegato non è più in grado di filtrare adeguatamente il sangue proveniente dallo stomaco, lasciandolo ricco di metaboliti tossici che raggiungono il cervello provocando encefalopatia epatica. • Comunque, una cirrosi in fase precoce provoca già disturbi mentali come scarsa capacità di concentrazione o difficoltà a eseguire semplici azioni.
Il fluido presente nell’addome in caso di ascite è sensibile a infezioni batteriche che possono diffondere verso il peritoneo (peritonite batterica spontanea). • Si può anche sviluppare la sindrome epatorenale che determina insufficienza renale e quasi sempre risulta fatale, a meno che non si esegua il trapianto di fegato.
SINTOMI E SEGNI CLINICI • I sintomi precoci sono disturbi digestivi, spossatezza, edemi alle caviglie, che denotano ancora un paziente in buone condizioni. • Successivamente la persona muta anche nell’aspetto: la parte superiore del corpo magra contrasta con la parte inferiore, più gonfia e con addome prominente a causa dell’accumulo di liquidi. • In stadio avanzato compaiono dolore sordo e profondo al fianco destro, ittero, edema palmare con dita dalla caratteristica forma a bacchetta di tamburo e infine formazioni emorragiche puntiformi diffuse.
Eziologia delle forme più frequenti di cirrosi epatica • Virus B e C dell’epatite (HBV, HCV) • Esotossica • Alcool (alcoholic liver disease) • Farmaci • Autoimmunità • Epatite autoimmune tipo I (ANA e ASMA positiva) • Epatite autoimmune tipo II (anti-LKM positiva) • Cirrosi biliare primitiva • Colangite sclerosante • Dismetabolismo • Glicidico-lipidico (steatosi epatica non alcolica) • Marziale (emocromatosi primitiva e secondaria) • Cupreico (morbo di Wilson) • Deficit di 1-antitripsina • Criptogenetica
Eziologia della cirrosi • cirrosi alcolica • cirrosi criptogenetica • post epatitica • cirrosi biliare • cirrosi metabolica e farmaco indotta • cirrosi a eziologia varia • cirrosi cardiaca
I segni e i sintomi della cirrosi sono correlati da un lato alla diminuzione delle funzioni svolte dal fegato (sintesi di alcune sostanze ed eliminazione di altre) e dall'altro al suo indurimento fibrotico, che ostacola il passaggio di sangue e determina di conseguenza un aumento della pressione nel sistema venoso portale (cioè della vena che porta il sangue dalla milza e dall’intestino al fegato).
I segni clinici, a seconda dello stadio della malattia, possono essere ittero (pigmentazione gialla della cute e delle mucose dovuta all’aumento di bilirubina nel sangue), prurito (dovuto all’accumulo di sali biliari in circolo), edemi, cioè gonfiore del sottocute che si manifesta in genere alle caviglie (per la riduzione dell’albumina), difetti di coagulazione con facilità alla formazione di ematomi, ridotta o alterata metabolizzazione di alcune sostanze (come farmaci, ormoni o tossici), ginecomastia (aumento anche nell’uomo del volume della ghiandola mammaria), ascite (raccolta di liquido nell’addome dovuta alla riduzione di albumina e all’ipertensione portale), sanguinamento delle varici gastro-esofagee.
Esame obiettivo dellacirrosi • spider nevi • eritema palmare • ascite • circoli collaterali sull'addome • fegato duro, non dolente, a margine irregolare, nodulare • encefalopatia • milza palpabile
Nella maggior parte dei casi le alterazioni del fegato sono rilevate la prima volta con gli esami di laboratorio in assenza di sintomi. • Tra gli esami di laboratorio alcuni indicano la presenza di infiammazione, quali aumento di GOT e GPT (enzimi di citonecrosi) e aumento di fosfatasi alcalina e gamma-GT (enzimi di colestasi); altri segnalano una riduzione della funzionalità epatica, quali la diminuzione dell’albumina, del colesterolo, delle colinesterasi e della capacità di coagulazione (in particolare riduzione delle piastrine e allungamento di Tempo di Protrombina o Tempo di Quick) e l'incremento della bilirubina (specie se diretta).
Laboratorio nella cirrosi • modesta elevazione di AST e ALP • riduzione del tasso di albumina • elevazione delle gamma globuline • allungamento del tempo di protrombina
Sistema di Grading per la cirrosi: Lo Score di Child-Pugh Classe Child: A= 5 - 6, B= 7 - 9, C= > 9
CLASSIFICAZIONE DI CHILD-PUGH PUNTI 1 2 3 Encefalopatia NO Lieve Grave Ascite NO Lieve Importante Bilirubina (mg/dl) < 2 2-3 > 3 Albumina (g/dl) > 3,5 3-3,5 < 3 T. Quick > 70 % 50-70 % 50 % CHILD-PUGH A B C Totale 5-6 7-9 10
FOLLOW-UP DEL PAZIENTE CIRROTICO COMPENSATO O SENZA COMPLICANZE Controllo periodico: • esame clinico (ogni 3-6 mesi) • esami bioumorali (ogni 6-12 mesi) transaminasi, quadro proteico, attività protrombinica, bilirubina, azotemia, glicemia, creatininemia, elettroliti, alfa-fetoproteina • endoscopia digestiva (ogni 6-18 mesi) in base alla presenza e alla gravità delle varici esofagee • ecografia epatica e splenica (ogni 6-12 mesi)
Complicanze della cirrosi • ipertensione portale • sanguinamento da varici • splenomegalia • ascite • peritonite batterica spontanea • sindrome epatorenale • encefalopatia epatica • coagulopatia
COMPLICANZE DELLA CIRROSI EPATICA • ipertensione portale • ascite • peritonite batterica • sindrome epato-renale • encefalopatia
1 Varici esofagee • L’aumento della pressione portale comporta lo sviluppo di circoli collaterali che consentono shunt spontanei fra circolazone portale e circolazone sistemica. • I principali shunt sono 1. nel cardias attraverso le vene gastro-esofagee intrinseche ed estrinseche; 2. nel canale anale attraverso le vene emorroidarie superiori, medie ed inferiori; 3. nel legamento falciforme del fegato attraverso le vene paraombelicali; 4. nella parete addominale e nei tessuti retroaddominali. • Le varici esofagee si sviluppano ed aumentano con il passare del tempo. • I fattori che promuovono lo sviluppo delle varici sono: 1. il danno epatico; 2. l’entità dello shunt porto-sistemico.
2 • Il sanguinamento avviene nel 20-50% dei cirrotici. La mortalità del primo sanguinamento è del 50%. La mortalità per successivi sanguinamenti è correlata con la gravità della cirrosi (classe Child). I fattori che favoriscono l’emorragia non sono ancora chiari. Tra di essi assumono importanza: • La pressione portale: è necessario un gradiente porto-sistemico di almeno 12 mmHg per lo sviluppo delle varici ed il loro sanguinamento, anche se non vi è una relazione tra gradiente e rischio emorragico; non vi è sanguinamento con un gradiente inferore a 12 mmHg. • la grandezza delle varici. • l’aspetto della parete e la tensione delle varici: la tensione è proporzionale al raggio; la presenza dei segni del rosso (microteleangectasie); • la severità dell’insufficianza epatica (Child)
CLASSIFICAZIONE NIEC DEL RISCHIO DI PRIMA EMORRAGIA Piccole Medie Grosse
Emorragia digestiva Tre fasi terapeutiche: • A) Profilassi del primo sanguinamento • B) Terapia della emorragia in atto • C) Prevenzione del risanguinamento
A Profilassi del primo sanguinamento • Beta-bloccanti non selettivi (propanololo, nadololo) ad un dosaggio tale da ridurre la frequenza cardiaca del 25%, comunque non al di sotto di 55/min. Il trattamento è efficace se la pressione portale scende al di sotto di 12 mmHg o se scende almeno del 20%. • Nitrati (isosorbide 5 mononitrato 20-40 mg per os x 2/dì): impiegati in associazione ai beta-bloccanti, ma la loro efficacia è ancora incerta. • Legatura perendoscopica delle varici esofagee, nei pazienti non-responder al trattamento medico
A Prevenzione del primo sanguinamento • La profilassi deve essere effettuata nei pazienti con varici medie o grandi. • La terapia con beta-bloccanti non selettivi (propranololo-nadololo) costituisce la migliore forma di prevenzione. • L’obiettivo è quello di ridurre la pressione portale riducendo il gradiente porto-sistemico a meno di 12 mmHg. • Il dosaggio iniziale è 80 mg/die da aumentare in funzione della frequenza cardiaca. • In caso di controindicazione per i beta-bloccanti è indicata la legatura delle varici. • Nelle condizioni in cui entrambe le terapie non siano possibili possono essere indicati i nitroderivati (isosorbide mononitrato).
B Terapia della emorragia in atto • Stabilizzazione emodinamica • Emoderivati, plasma expander • Derivati della vasopressina: terlipressina (2 mg e.v. ogni 4-6 ore per 24 ore poi 1 mg e.v. ogni 6 ore per 4 gg), somatostatina (250 mcg/ora e.v. per 5 gg), octreotide • Sonda di Sengstaken-Blakemore (varici esofagee) o di Linton (varici gastriche) • Endoscopia diagnostica e terapeutica • Varici esofagee: legatura o scleroterapia • Varici gastriche: iniezione di colle (bucrilato, cianoacrilato) Nei non-responder: • TIPS in urgenza • Shunt porto-cava (elevata mortalità)
B Trattamento del sanguinamento acuto • La terapia farmacologia si basa sull’uso di farmaci vasocostrittori sistemici in grado di ridurre il flusso portale e nei collaterali e di ridurre la pressione nelle varici. • Essi sono la glipressina (analogo dela vasopressina) con marcati effetti di vasocostrizione sistemica e la somatostatina con effetto vasocostrittivo a livello splancnico. • L’endoscopia deve essere effettuata prima possibile per individuare la sede de sanguinamento e per affettuare la legatura delle varici. Se la legatura non è possibile, può essere effettuata la sclerosi. • In presenza di sanguinamento massivo non controllabile con i farmaci e/o con l’endoscopia è utile il posizionamento della sonda di Sengstaken.
C Prevenzione del risanguinamento • Beta-bloccanti non selettivi. Nei non-responder in successione: • Nitrati in aggiunta ai beta-bloccanti • Legatura o scleroterapia (iniezione di sostanze sclerosanti: atossisclerolo, polidocanolo, ecc.) perendoscopica delle varici esofagee fino alla loro eradicazione • TIPS (shunt transgiugulare intraepatico porto-sistemico) • Shunt chirurgico porto-cava o spleno-renale
C Prevenzione del risanguinamento • Le varici devono essere eradicate attraverso sedute di legatura endoscopica. • Se la legatura non è possibile, si possono effettuare sedute di scleroterapia endoscopica. • L’eradicazione delle varici deve essere accompagnata dalla terapia con beta-bloccanti. I beta-bloccanti possono essere impiegati come unica misura profilattica solo nei pazienti che non li abbiano assunti in precedenza. • L’applicazione della TIPSS è più efficace del trattamento endoscopico nel prevenire il risanguinamento, ma non migliora la sopravvivenza e peggiora l’encefalopatia.
TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) Shunt portosistemico intraepatico per via transgiugulare • Si è dimostrato efficace nel risolvere l’ascite , ma aumenta l’incidenza della encefalopatia epatica e non migliora la sopravvivenza (Deltenre P., Liver International 2005). • Alta percentuale di stenosi, alti costi,non disponibile in tutti i centri
1 Hepatic vein Right atrium 3 TIPS Left gastric vein Splenic vein 2 Superior mesenteric vein Right portal tract
TRANSJUGULAR INTRAHEPATIC PORTO-SYSTEMIC SHUNT
