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Quand commencer le traitement ARV au cours de la cryptococcose

Quand commencer le traitement ARV au cours de la cryptococcose. Serge Paul Eholié. Délai d’initiation du traitement ARV. Début ARV précoce. Début ARV précoce. Deux-quatre semaines. Pourquoi débuter tôt?. * Immunodépression avancée CD4 bas * Réduire la morbidité sévère:

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Quand commencer le traitement ARV au cours de la cryptococcose

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Presentation Transcript

  1. Quand commencer le traitement ARV au cours de la cryptococcose Serge Paul Eholié

  2. Délai d’initiation du traitement ARV

  3. Début ARV précoce

  4. Début ARV précoce Deux-quatre semaines

  5. Pourquoi débuter tôt? * Immunodépression avancée CD4 bas * Réduire la morbidité sévère: - Affections classant SIDA - Maladies bactérienne invasives * Réduire la mortalité précoce

  6. Patients Starting ART at Higher CD4+ Cell Counts Overall, but Disparities Remain • In San Francisco study, overall trends of starting ART at higher CD4+ counts, but pts initiating ART at CD4+ counts > 350 cells/mm3 significantly more likely to be white, older, MSM, nonpoor, and diagnosed by private provider[2] • CD4+ cell count at start of ART (cells/mm3), 2009[1] 246 262 307 252 118 137 234 140 185 145-176 89 Low income 200 225 Middle income 286 150 High income 1. Mugglin C, et al. CROI 2012. Abstract 100. 2. Truong HH, et al. CROI 2012. Abstract 139.

  7. CD4 au cours de la cryptococcose neuro-méningée

  8. Pourquoi débuter tôt? * Immunodépression avancée CD4 bas * Réduire la morbidité sévère: - Affections classant SIDA - Maladies bactérienne invasives * Réduire la mortalité

  9. N=141 Précoce (médiane= 12j) Cryptococcose N= 13 (9%) N=141 Différé (médiane = 45 j) Cryptococcose N= 22 (16%) Zolopa AR, Plos One 2009

  10. Décès/SIDA, N= 20/147 (14.2%) Décès/SIDA, N= 34/147 (24.1%) Zolopa AR. Plos One 2009

  11. Zolopa AR. Plos One 2009

  12. IRIS, N= 8/147 (5.7%) IRIS, N= 12/147 (8.5%) Zolopa AR. Plos One 2009

  13. IRIS: 13/101 (12.9%) IRIS:11/65 (17%) Sungkanuparph S, CID 2009 Bicanic T, JAIDS 2009

  14. IRIS: 13/101 (12.9%) IRIS:11/65 (17%) Sungkanuparph S, CID 2009 Bicanic T, JAIDS 2009

  15. Succès: début précoce (bon départ), efficacité (rapidité), traitement surveillé (course controlée)

  16. Début ARV différé Quatre-huit semaines

  17. Ne pas démarrer trop vite Attention aux faux départ: explosivité, insuffisance de contrôle, hyperrapidité

  18. Pourquoi différer le traitement ARV? * Réduire l’incidence de l’IRIS * Réduire la mortalité précoce

  19. 19.5% 19.5% 19.5% 19.5% Mateen NJ, Nath A, AIDS 2012 Source du tableau: Muller M, Lacet Infect Dis 2012

  20. Facteurs de risque d’IRIS * Formes sévères de CNM y compris fongémie; * CD4 bas < 50 cells/mL; * Antigénémiecryptococcique élevée (LCR) * Cryptococcose révélant une infection à VIH; * Absence de traitement ARV préalable; * Début précoce ARV; * Augmentation rapide des CD4; * Chute rapide de la charge virale VIH; Lortholary A, AIDS 2005 Sungkanuparph S, CID 2009

  21. Formes méningo-encéphalitiques au cours de la CNM

  22. Facteurs de risque d’IRIS * Formes sévères de CNM y compris fongémie; * CD4 bas < 50 cells/mL; * Antigénémiecryptococcique élevée (LCR) * Cryptococcose révélant une infection à VIH; * Absence de traitement ARV préalable; * Début précoce ARV; * Augmentation rapide des CD4; * Chute rapide de la charge virale VIH; Lortholary A, AIDS 2005 Sungkanuparph S, CID 2009

  23. CD4 au cours de la cryptococcose neuro-méningée

  24. Facteurs de risque d’IRIS * Formes sévères de CNM y compris fongémie; * CD4 bas < 50 cells/mL; * Antigénémiecryptococcique élevée (LCR) * Cryptococcose révélant une infection à VIH; * Absence de traitement ARV préalable; * Début précoce ARV; * Augmentation rapide des CD4; * Chute rapide de la charge virale VIH; Lortholary A, AIDS 2005 Sungkanuparph S, CID 2009

  25. Pourquoi différer le traitement ARV? * Réduire l’incidence de l’IRIS * Réduire la mortalité précoce

  26. N=28 ARV (d4T + 3TC + NVP) ≤ 72 h FCZ 800 mg pdt 10 sem N=26 ARV (d4T + 3TC + NVP) > 10 sem Makadzange AT, CID 2010

  27. 12 D7 (54%) 23 D7 (88%) Makadzange AT, CID 2010

  28. 12 D7 (54%) Survie médiane 637 jours 23 D7 (88%) Survie médiane 28 jours Makadzange AT, CID 2010

  29. 12 D7 (54%) Survie médiane 637 jours 23 D7 (88%) Survie médiane 28 jours IRIS?? Makadzange AT, CID 2010

  30. Lorsque le traitement antifongique est suboptimal, différer le traitement ARV jusqu’au contrôle de la CNM (10 S) Makadzange AT, CID 2010

  31. * Taille de l’échantillon; * Absence de mesures de la pression intracranienne (Pas d’information/pratique sur la PL de décharge) * Absence de cytologie du LCR (globules blancs +++); * Peu d’évidence que les décès soient dus à des IRIS * Mortalité élevée « probablement liée » à la sévérité de la CNM et non au traitement ARV; * Traitement antifongique suboptimal; * Début ARV trop précoce (<3j); Grant AP, CID 2010 Bicanic T, CID 2010

  32. Essai Afrique du Sud/Ouganda • Design : Essai randomisé de TAR précoce vs TAR retardé • Schéma Thérapeutique : TAR précoce (INN+EFV 600 mg) à 7-11 jours chez les patients atteints de CNM traité par Ampho B 0,7-1mg/kg/j et 800 FCZ vs TAR retardé à 5 semaines et plus chez les patients atteints de CNM traités par FCZ à dose plus faible avec arrêt de l’Ampho B • Critères de jugement : taux de mortalité comparé dans les deux bras • Nombre de patients : 87 patients en TAR précoce vs 87 patients en TAR retardé • Date début essai: Novembre 2011 • Arrêt prématuré : Avril 2012

  33. Essai Afrique du Sud/OugandaRaisons d’arrêt • Patients en TAR précoce étaient 1,7 fois plus à risque de décès que ceux avec TAR retardé; • Mortalité à 6 mois : 42,5%(37patients) dans le groupe traitement précoce vs 27,6%(24 patients)dans le groupe traitement retardé avec IC 95% [ 1,03 -2,37]; • Facteurs : A l’initiation du TAR - Etat mental altéré - Score de Glasgow en dessous de 15 - Pas de réactions inflammatoires fortes au LCR

  34. Essai Afrique du Sud/OugandaRaisons d’arrêt • Patients en TAR précoce étaient 1,7 fois plus à risque de décès que ceux avec TAR rétardé • Mortalité à 6 mois : 42,5%(37patients) dans le groupe traitement précoce vs 27,6%(24 patients)dans le groupe traitement retardé avec IC 95% [ 1,03 -2,37] • Facteurs : A l’initiation du TAR - Etat mental altéré - Score de Glasgow en dessous de 15 - Pas de réactions inflammatoires fortes au LCR

  35. Recommandations de D Boulware. • Débuter le traitement antirétroviral entre 3-4 semaines «quand on est convaincu » que le LCR est stérile • ARV à débuter à 6 semaines et plus chez les patients qui n’ont pas de fortes réactions inflammatoires au LCR et ceux chez qui il y a une persistance des troubles de la conscience ( les deux ayant plus de mal à stériliser leur LCR) • Importance de s’assurer que la culture du LCR est stérile avant de réduire la dose de fluconazole

  36. Lorsque le traitement antifongique est suboptimal, différer le traitement ARV jusqu’au contrôle de la CNM (10 S) Makadzange AT, CID 2010

  37. Conséquence, échec par/avec réaction incontrôlée

  38. SUGGESTIONS

  39. Début ARV précoce 2-4 S - Méningites, sans troubles neurologiques;- Traitement antifongique optimal: bithérapie ampho + 5FC ou FCZ- Pression intracranienne < 200 mm H2O; - CD4 < 100 cell/mL- Possibilité d’évaluation de la charge fongique dans le LCR;- Antigénémiecryptococcique < 1/4000

  40. Début différé 4-8 S - Méningo-encéphallites;- Traitement antifongique suboptimal « recommandé »: FCZ forte dose- Pression intracranienne ≥ 200 mm H2O;- Impossibilité d‘apprécier la clairance fongique;- CD4 ≥100 cells/mL;- Antigénémiecryptococcique≥ 1/4000

  41. PerspectivesProjet ANRS 12257 • Evaluation de l’efficacité et de la tolérance d’un traitement d’attaque par fluconazole à fortes doses associé à la flucytosinedans le traitement de la cryptococcose méningée chez les patients infectés par le VIH au Burundi (n=60) • Traitement d’attaque par fluconazole1600 mg/jour + flucytosine 100mg/kg/j par voie orale pendant 2 semaines, relayé par un traitement de consolidation par fluconazole 800 mg/j pendant 8 semaines • PL évacuatrices quotidiennes en cas d’HIC intracrânienne > 25 cm d’eau, de 20 à 30 millilitres, jusqu’à obtenir une pression ≤ 20 cm d’eau deux jours de suite • introduction du traitement antirétroviral à J14. • Résultats attendus, réduction de 30% de la mortalité

  42. Arrestation d’Al Capone (USA)

  43. Remerciements • Xavier Anglaret • Emmanuel Bissagnéné • David Boulware • Amélie Chabrol • Philippa Easterbrook • Frédéric Elloh • Pierre-Marie Girard • Didier Laureillard

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