MICROANGIOPATHIE DIABETIQUE De la physiopathologie au traitement

1. MICROANGIOPATHIE DIABETIQUEDe la physiopathologie au traitement cours PCEM2, Dr Pierre-Yves Benhamou

2. DEFINITION • Ensemble des conséquences de l’altération fonctionnelle et structurale de la microcirculation • La microangiopathie est spécifique du diabète • Si l’altération des microvaisseaux est diffuse au cours du diabète, son expression clinique touche préférentiellement la rétine et le glomérule(autres atteintes : peau - myocarde) • On y rattache la neuropathie diabétique : - ≠ microangiopathie- mais mécanismes pathogéniques voisins

3. SIGNIFICATION • La rétinopathie diabétique est la principale cause de cécité dans les pays occidentaux • La néphropathie diabétique est la principale cause de dialyse dans les pays occidentaux

4. Pathogénie : Niveau épidémiologique • Microangiopathie • Rôle de l’hypertension artérielle • Rôle de l’hyperglycémie • Rôle de facteurs individuels génétiques

5. Pathogénie : Niveau physiologique • Perte de l’autorégulation du flux sanguin artériolaire • Hyperpression intracapillaire • Effets shunts • Oedème • Ischémie

6. Pathogénie : Niveau physiologique Rétine Perte des péricytes • Perte de l’autorégulation du flux sanguin artériolaire • Hyperpression intracapillaire • Effets shunts • Oedème • Ischémie Œdème rétinien Prolifération denéovaisseaux

7. Pathogénie : Niveau physiologique Glomérules Anomalies des cellules mésangiales • Perte de l’autorégulation du flux sanguin artériolaire • Hyperpression intracapillaire • Effets shunts • Oedème • Ischémie Hyperfiltration glomérulaire Sclérose glomérulaire

8. Normal capillary surface exchange Mesangial expansion Decrease of capillary surfaces Effects on podocytes arrangement and nephrin protection Thickening of GBM hyperfiltration

11. Nephrin US Feets ’ podocytes GBM Capillary E

12. Pathogénie : Niveau biochimique • Hyperglycémie • Voie de la protéine kinase C • Voie des polyols • Glycation des protéines • Voie oxydative • Voie des facteurs de croissance

13. Hypothèse Glucose • Le risque de survenue de la microangiopathie est corrélé avec la durée et l’importance de l’hyperglycémie reflétée par l’HbA1c • Une prise en charge précoce et intensive de l’hyperglycémie permet de réduire le risque d’apparition et de progression de la microangiopathie :- diabète de type 1 : étude DCCT- diabète de type 2: étude UKPDS

14. Principaux résultats du DCCT Sur une durée moyenne de 6 ans, le traitement intensif du diabète de type 1 réduit le risque chez les patients initialement indemnes de rétinopathie ou présentant une rétinopathie débutante lors de l’inclusion

15. Principaux résultats de l’UKPDS concernant la microangiopathie Sur une durée moyenne de 10 ans, le traitement intensif du diabète de type 2 par insuline, chlorpropamide, glibenclamide, glipizide ou metformine réduit le risque des complications ci-dessus.

16. Mécanismes biochimiques de l’effet délétère de l’hyperglycémie • L’effet délétère de l’hyperglycémie chronique semble résulter de l’exagération de 5 voies métaboliques ou de signalisation : • La voie des polyols • La voie de la glycation des protéines • La voie de la protéine kinase C • La voie oxydative • La voie des facteurs de croissance

17. Hyperglycémie D-glucose Sorbitol D-fructose NADPH NADP+ NAD+ NADH Élévation de la pression osmotique intracellulaire Anomalies des potentiels d’oxydoréduction  -oxydation des acides gras  Synthèse de diacylglycérol  Synthèse de facteurs croissance Activation de la protéine-kinase C  Synthèse de prostaglandines  NO Inhibition Na+/K+ - ATPase Dysfonction vasculaire Synthèse des protéines de la matrice extracellulaire Prolifération cellulaire La voie des polyols et ses liens avec la dysfonction vasculaire et la mircroangiopathie

18. VOIE DES POLYOLS (1) • La voie des polyols est une voie métabolique accessoire en situation normale qui transforme : GlucoseSorbitolFructose • En cas d’hyperglycémie, une part importante du glucose est détournée vers cette voie ayant des conséquences néfastes au niveau cellulaire. Aldose réductase Sorbitol déshydrogénase

19. VOIE DES POLYOLS (2) • L’accumulation de Sorbitol exerce un effet osmotique (élévation de la pression osmotique intracellulaire) • Perturbation des potentiels cellulaires d’oxydo-réduction conduisant à des déséquilibres électrophysiologiques de la rétine et des nerfs périphériques, ainsi que des anomalies de la contractilité des muscles striés • L’élévation du rapport NADH/NAD+cause une dysfonction vasculaire: - troubles de la perméabilité vasculaire- troubles du flux sanguin capillaire

20. VOIE DES POLYOLS (3) • Le déséquilibre des potentiels d’oxydo-réduction entraine: - la synthèse de diacylglycérol (DAG)- l’inhibition de la -oxydation, avec accumulation d’acides gras à longue chaîne • Le DAG active la voie de le protéine kinase C (PKC), d ’où: - augmentation des prostaglandines - production de radicaux libres et de monoxyde d’azote- diminution de l’activité de la pompe Na+/K+ -ATPase. • Les inhibiteurs de l’aldose réductase empêchent la synthèse du sorbitol. Leur efficacité clinique demeure controversée.

21. Hyperglycémie D-glucose Sorbitol D-fructose NADPH NADP+ NAD+ NADH Élévation de la pression osmotique intracellulaire Anomalies des potentiels d’oxydoréduction  -oxydation des acides gras  Synthèse de diacylglycérol  Synthèse de facteurs croissance Activation de la protéine-kinase C  Synthèse de prostaglandines  NO Inhibition Na+/K+ - ATPase Dysfonction vasculaire Synthèse des protéines de la matrice extracellulaire Prolifération cellulaire La voie des polyols et ses liens avec la dysfonction vasculaire et la mircroangiopathie

22. VOIE DE LA PROTEINE KINASE C • L’hyperglycémie chronique active la PKC via une synthèse de DAG et une élévation du rapport NADH/NAD+ • Module l’activité de nombreuses enzymes dont le phospholipase A2 et la Na+/K+ -ATPase • Régule l’expression de gènes codant pour : • Des protéines de la matrice extracellulaire(collagène, fibronectine) • Des protéines contractiles(myosine, actine) • Des protéines de la coagulation(plasminogène)

23. VOIE DE LA PROTEINE KINASE C • Augmente l’expression de facteurs de croissance impliqués dans la prolifération cellulaire : • VEGF (Vascular Epithelial Growth Factor) • EGF (Epithelial Growth factor) • TGF- (transforming Growth Factor-) • Intervient dans la sécrétion de myéloperoxydase par le macrophage, activant ainsi l’oxydation • Les inhibiteurs pharmacologiques de la PKC pourraient prévenir ou atténuer les manifestations cliniques de la microangiopathie diabétique

24. LA GLYCATION DES PROTEINES • La glycation (Glycosylation non enzymatique) est une réaction covalente entre les groupements NH2 libres des protéines et des résidus glucose. • C’est une modification post-traductionnelle des protéines lors d’une exposition à des sucres réducteurs (Glucose, Ribose, Fructose) • Les premières étapes de la glycation sont réversibles et dépendantes de la glycémie. Les étapes ultérieures sont quasi-irréversibles • Les inhibiteurs pharmacologiques de la glycation pourraient prévenir la progression de la microangiopathie

25. Glucose + Amine Heures K1 N-Glucosamine (base de Schiff) K2 Jours Cétoamine (produit d’Amadori) 1-amino-1-désoxykétose (ex : HbA1c) Semaines Kn Produits carbonyl (produits intermédiaires de la glycation) (3 désoxyglucosone) Kz Mois Produit terminaux de la glycation (pentosidine, pyrraline…) Effet chimiotactique Liaison aux RAGEs Liaison entre protéines de la matrice Synthèse de cytokines Prolifération cellulaire LA GLYCATION DES PROTÉINES

26. LA GLYCATION DES PROTÉINES Les produits terminaux de la glycation (1) : • Modifient la structure et la fonction des protéines de la matrice extracellulaire (collagène et laminine) • Participent à l’épaississement des membranes basales et aux anomalies vasculaires (perte élasticité, hyperperméabilité) • Modulent les communications intercellulaires en agissant sur les interactions entre cellules et matrice extracellulaire • Exercent un effet chimiotactique sur les monocytes et les macrophages, à l’origine de leur accumulation dans la paroi vasculaire, et inactivent l’oxyde nitrique

27. LA GLYCATION DES PROTÉINES Les produits terminaux de la glycation (2) : • Induisent la sécrétion de cytokines (IL-1 et TNF-) et de facteurs de croissance (Platelet Derived Growth Factor, et Insulin like Growth Factor-1) en se liant à des récepteurs cellulaires spécifiques (RAGE : Receptor of Advanced Glycosylation Endproducts). Ceci a pour résultante : • Une prolifération cellulaire • une synthèse accrue de composants de la matrice extracellulaire par les cellules mésangiales • une activité procoagulante ( thrombomoduline et  Endothéline)

28. VOIE OXYDATIVE • Le stress oxydatif résulte de la production de radicaux libres oxygénés (O2-, H2O2, OH-), substances hautement réactives et instables capables d’interagir avec les protéines et l’ADN. • L’hyperglycémie chronique et les différentes voies précédentes agiraient in fine par un stress oxydatif • Certains antioxydants (probucol, vit E et C, glutathion, caroténoïdes, acide -lipoïque, pourraient jouer un rôle dans la prévention dans la microangiopathie diabétique, mais cela est controversé

29. LES FACTEURS DE CROISSANCE • Les facteurs de croissance (IGF-1, VEGF, PDGF, TGF-) paraissent jouer un rôle important dans le développement de la microangiopathie diabétique. • Ils favoriseraient la prolifération cellulaire :- néovaisseaux de la rétinopathie proliférative, en réponse à l ’ischémie rétinienne- hypertrophie mésangiale de la néphropathie • L ’utilisation d’antagonistes des facteurs de croissance est une piste thérapeutique

30. GENETIQUE • L’hyperglycémie chronique est une condition nécessaire mais non suffisante pour le développement de la microangiopathie : l’hyperglycémie n ’explique pas tout • Plusieurs pistes pour expliquer la susceptibilité individuelle : - polymorphismes de l ’aldose réductase- polymorphismes des récepteurs RAGE- susceptibilité devant le stress oxydant- génétique de l’hypertension artérielle- ...

31. Génétique et Néphropathie Protéine Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II AT1R Polymorphisme M235T, T174M A 1166C Renin Odds ratio de l’effet rénal attribué à l ’allèle D :1.89 (IC 1.21-2.95) ACE I/D

33. Ce qu’il faut retenir (1/4) • La microangiopathie diabétique est une complication spécifique du diabète dont le retentissement a des conséquences graves, dominées par :- la rétinopathie diabétique- la néphropathie diabétique ou glomérulosclérose

34. Ce qu’il faut retenir (2/4) • Les données physiopathologiques, épidémiologiques et les études d ’intervention thérapeutique permettent de souligner :- le rôle initiateur de l’hyperglycémie chronique, fonction de son intensité et de sa durée- le rôle aggravant de l’hyperpression capillaire et donc de l’hypertension artérielle

35. Ce qu’il faut retenir (3/4) • Les 5 mécanismes biochimiques expliquant l’effet délétère de l’hyperglycémie ouvrent des perspectives thérapeutiques propres :- la voie des polyols- la voie de la protéine kinase C- la glycation des protéines- la voie oxydative- les facteurs de croissance

36. Ce qu’il faut retenir (4/4) • La recherche de facteurs génétiques de susceptibilité individuelle pourrait aboutir à identifier les sujets à haut risque de microangiopathie diabétique