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Traitement de la cryptococcose associée au VIH / Sida Nouvelles perspectives à moyen terme

Traitement de la cryptococcose associée au VIH / Sida Nouvelles perspectives à moyen terme. A Chabrol, O Bouchaud 7 e Rencontres Nord-Sud 21 nov 2012. Cryptococcose neuro-méningée Epidémiologie Nord / Sud. (Park AIDS 2009). Epidémiologie en Afrique Sub saharienne .

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Traitement de la cryptococcose associée au VIH / Sida Nouvelles perspectives à moyen terme

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  1. Traitement de la cryptococcose associée au VIH / SidaNouvelles perspectives à moyen terme A Chabrol, O Bouchaud 7e Rencontres Nord-Sud 21 nov 2012

  2. Cryptococcose neuro-méningéeEpidémiologie Nord / Sud (Park AIDS 2009)

  3. Epidémiologie en Afrique Sub saharienne Pas de modification d’incidence récente notée dans les pays à forte prévalence de séropositivité VIH malgré l’augmentation du nombre de patients sous HAART : Afrique du Sud, Jarvis AIDS 2009

  4. Epidémiologie en Afrique Sub saharienne Dans les pays d’Afrique présentant une séroprévalence plus faible, diminution de l’incidence de la cryptococcose parallèle à l’augmentation de la couverture antirétrovirale : Burkina Faso, Bamba AIDS 2012

  5. Traitement curatif de la cryptococcoseTraitement de référence

  6. Traitement curatif de la cryptococcoseTraitement de référence • 3 phases : Induction / Consolidation / Maintenance • Si disponible, le traitement d’Induction de référence recommandé est AmB + 5FC pendant 2 semaines • Mortalité 9.4% à S10 pour USA/Europe avec exclusion des cas les + graves (Van der Horst NEJM 1997) • Mortalité 11,8 % à 3 mois en France(Dromer, Plos One 2008) • Mortalité 24% à S10 en Afrique du Sud(Bicanic CID 2008) • Consolidation et Maintenance : Fluconazole

  7. Importance de la recherche clinique pour le traitement de la cryptococcose • Taux de mortalité élevé 40-70%(Pays du Sud) • Indisponibilité de la 5FC dans beaucoup de pays • Indisponibilité de l’Ampho B dans beaucoup de pays + difficultés de surveillance (ionogramme sanguin) + nécessité de respect de la chaine du froid • Alternatives ? • Intérêt de stratégies préventives ? • « cryptococcosistreatment HIV» ≈ 200 références depuis 2010.

  8. (1) Alternatives au traitement de référence • Principe : fortes doses de fluconazole, si possible en bithérapie • Disponible • Bon marché • Ne nécessite pas d’hospitalisation prolongée • Excellente biodisponibilité permettant un traitement oral (gélules entières ou vidées) • Bonne pénétration dans le LCR : rapport LCR / serum > 90% (Manosuthi, HIV Medicine2010) • Attention interactions notamment rifampicine ++ • Posologies : ≥ 1200 mg/j • Bithérapie : 5FCou AmphotéricineB

  9. Activité fongicide du fluconazole à forte dose Fluco 800 Fluco 1200 EFA -0,11 log CFU per day AmB + 5FC EFA – 0,45 log CFU per day Fluco 1200 Fluco 1200 + 5FC EFA – 0,28 log CFU per day Longley CID 2008 Nussbaum CID 2010 Bicanic CID 2008

  10. Efficacité clinique du fluconazole à forte dose • Mortalité à S10 selon les 3 mêmes études • Faut-il augmenter encore la posologie du fluconazole ?

  11. Efficacité clinique du fluconazole à forte dose Etude pilote Nord-Américaine, 89 patients(Milefchik, Med Mycol 2008) Fluconazole à doses croissantes (10 sem) + ou – 5FC (4 sem)

  12. Facteurs limitant l’utilisation du fluconazole à forte dose Tolérance Résistances

  13. Tolérance du fluconazole à forte dose Tolérance hépatique: • 48 patients à 1600 ou 2000 mg/j pendant 10 sem : => 4 cytolyses > 1,5 N = 8% (Milechvik, Med Myc 2008) • 28 patients à 1600 ou 2000 mg/j pendant 2 sem : => 1 cytolyse > 5N (Anaissie, JID 1995) • 30 + 41 + 30 + 24 =125patients à 1200 mg/j pendant 2 sem : => 0 cytolyse gr III ou IV (Longley CID 2008, Nussbaum CID 2010, Muzoora J Inf2012, Loyse CID 2012)

  14. Tolérance du fluconazole à forte dose Tolérance gastro-intestinale : répartir les posologies quotidiennes en 4 prises / jour Toxicité neurologique Très probable, difficilement identifiable dans le cadre de la cryptococcose neuroméningée, à surveiller +++ • Interactions médicamenteuses: • Rifampicine: réduction de la concentration du fluconazole de 25 à 50% (Panomvana, Clin Pharmacokinet 2004) • Nevirapine : augmentation de la concentration de la nevirapine de > 80% (Wakeham, JAC 2010)

  15. Résistances au fluconazole Peu de résistances primitives au fluconazole, voire tendance à l’amélioration des CMI : 96,9 % des souches ont une CMI ≤ 8 (Pfaller, DiagnMicrobiol Infect Dis. 2011) • En Afrique ? 67 patients au Kenya : 97% sensibilité(Mdodo, Mycoses 2011) • Pas de différencesignificative C neoformans / C gattii(Espinel-Indroff, AAC 2012) • Résistancesacquisesdécrites sous fluconazole à faibles doses(Bicanic CID 2006)

  16. Alternatives au traitement de référenceRecommandations OMS • 1) AmphotericineB 14 j disponible et monitoring possible : • AmB 14j + fluconazole 800 mg/j • AmB + fluconazole 800 ou 1200 mg/j • et AmB + 5FC • équivalents en terme d’EFA (et de mortalité ≈ 30% à S10) • (Loyse, CID 2012)

  17. 2) AmphotéricineB disponible mais monitoring limité : AmB 5-7j + fluconazole 1200 mg/j Cohorte Ouganda 30 pts avec fluconazole 1200 mg/j + AmB 5j EFA = - 0,30 log CFU/j et mortalité S10 = 28% (Muzoora J Inf 2012) Etude Malawi 20 pts avec fluconazole 1200 mg/j + AmB 7j EFA = - 0,39 log CFU/j (Jackson, AIDS 2012)

  18. 3) Amphotéricine B indisponible : Fluconazole 1200 mg/j + 5FC voie orale 14 jours Etude randomisée au Malawi (Nussbaum, CID 2010) Fluconazole 1200 mg/j +/- 5FC EFA = - 0,28 log CFU/jour > monothérapie (-0,11 log CFU/jour) Mortalité à S10 = 43% Fluconazole1600 mg/j + 5FC ? • Etude pilote en cours au Burundi : ANRS 12257 Flucocrypto • Résultats attendus fin 2013

  19. (2) Place des nouveaux antifongiques Dérivés azolés : voriconazole / posaconazole: • Avantages : • Possibilité voie orale • CMI plus basses que fluconazole • Bonne pénétration LCR • Inconvénients : • Beaucoup + chers que fluconazole • Interactions médicamenteuses > au fluconazole Intérêt probable pour consolidation / maintenance en cas de résistance au fluconazole, ou en cas de maladie réfractaire. (Pfaller, DiagnMicrobiol Infect Dis. 2011)

  20. Dérivés azolés : voriconazole / posaconazole: • Traitement d’induction : • Intérêt bithérapie AmB + voriconazole 600 mg/j, équivalent en terme d’EFA (et de mortalité) au ttt de référence (Loyse, CID 2012) • Cryptococcose réfractaire : • 7/18 réponses au voriconazole, avec > 90 % survie à S12 (Perfect, CID 2003) • 14/29 réponses auposaconazole, avec 72% survie à S12 (Pitisuttithum, JAC 2005)

  21. (3) Traitements associés aux antifongiques PL évacuatrices +++ • 50 % des patients ont une pression LCR ≥ 25 cmH2O • 25% des patients ont une pression LCR ≥ 35 cmH2O • Association entre pression élevée et mauvais pronostic (Graybill CID 2000) • Mortalité à S10 plus élevée si pression élevée, mais redevient égale aux patients avec pression normale si réalisation de PL déplétives (Bicanic AIDS 2009)

  22. Matériel nécessaire simple : tubulure à perfusion, mètre mesureur, verre gradué • Protocole de PL selon la pression retrouvée détaillé dans les recommandations IDSA 2010 • Nécessité de promotion de la réalisation de ce traitement adjuvant simple et indispensable dans tous les pays +++

  23. (3) Traitements associés aux antifongiques HAART • Quand débuter ? Pas encore de réponse claire • Quelle molécule ? Attention aux interactions avec les azolés Traitements immunomodulateurs • Corticoïdes : pas d’intérêt démontré hors situations particulières (Graybill, CID 2000) • Interféron γ : augmentation significative de l’activité fongicide mais aucun effet sur la survie (Jarvis, AIDS 2012)

  24. (4) Traitement préventif • Non recommandé par IDSA et OMS (si ARV disponibles) • La prophylaxie par fluconazole a montré dans de larges études randomisées la réduction d’incidence de la cryptococcose chez les patients avec < 50 CD4 mais jamais de réduction en terme de mortalité. • Par contre, effets indésirables attendus : • Résistances • Interactions médicamenteuses • Coût

  25. (5) Traitement préemptif • Principe : traitement d’une infection à Cryptococcus sans maladie d’organe donc asymptomatique • Le diagnostic se fait grâce à l’Antigène spécifique polysaccharidique de capsule (CrAg) au niveau du serum ou du plasma (3 méthodes : EIA, LA, LFA) • Traitement recommandé : • Fluconazole 800 – 1200 mg/jour, 2 semaines • Puis fluconazole 400 mg/jour, 8 semaines • Attention interactions (rifampicine, nevirapine) (OMS 2011, Rajasingham J AIDS 2012)

  26. CrAg : technique LFA • Simplification +++ de cette méthode diagnostique avec technique « Point Of Care » : LFA • Sensibilité > 95% • Concordance avec EIA > 92% • Durée du test = 10 min • Prix = 2 euros / test (Facid CID 2011, Lindsley CID 2011)

  27. Intérêt du traitement préemptif • 2 à 19% de positivité du CrAg chez les patients avec < 100 CD4 • Précède symptômes d’environ 22 jours • Association à surmortalité • Le traitement préemptif permet de réduire la surmortalité associée à CrAg+ (RajasinghamJ AIDS 2012)

  28. ConclusionPerspectives de traitement à moyen terme « Simplifiedtreatment of cryptococcalmeningitis with high-dose fluconazole are among the highestpriorities” J.A. Mc Cutchan Management of HIV In resource limited settings, CurrOp Inf Dis 2009

  29. Remerciements IMEA, ANRS, CNR VIH Burundi Toute l’équipe de l’étude ANRS 12257 FLUCO-CRYPTO

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