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Algunas cuestiones actuales en Trastorno Bipolar

Algunas cuestiones actuales en Trastorno Bipolar. Dr. Alvaro D’Ottone. Áreas de investigación. Clínica y epidemiología Correlatos biológicos Genética Terapéuticas biológicas Terapéuticas no biológicas. Estudios de gran porte. STEP - BD BOLDER STANLEY FOUNDATION NETWORK

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Algunas cuestiones actuales en Trastorno Bipolar

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Presentation Transcript

  1. Algunas cuestiones actuales en Trastorno Bipolar Dr. Alvaro D’Ottone

  2. Áreas de investigación • Clínica y epidemiología • Correlatos biológicos • Genética • Terapéuticas biológicas • Terapéuticas no biológicas

  3. Estudios de gran porte • STEP - BD • BOLDER • STANLEY FOUNDATION NETWORK • BARCELONA BIPOLAR DISORDERS PROGRAM • EMBLEM

  4. . Home | Public | ResearchWho We Are | Publications and Presentations • Home • PublicResearch • Who We Are • Publications and Presentations STEP-BD has concluded its primary treatment studies and long term follow-up of persons with bipolar disorder, with a final enrollment of 4,361 participants across 19 clinical centers and associated Community Partners.

  5. Programa sistemático de profundización en el tratamiento del trastorno bipolar (STEP – BD) • Auspiciado por el Instituto Nacional de Salud Mental de los Estado Unidos • Analiza los resultados de tratamientos en plazos prolongados (seguimientos por años) • Es un “ensayo clínico práctico” • Pretende aunar el rigor metodológico de los estudios en doble ciego con la realidad de las situaciones clínicas • Ingresó 4361 pacientes, entre 1998 y 2005 • Permite extraer mucha información clínica además de la terapéutica: suicidalidad, curso de la enfermedad, comorbilidades, repercusión sobre la calidad de vida de pacientes y cuidadores • Se han publicado más de 60 artículos basados en los datos del STEP-BD

  6. Centros principales del STEP-BD Massachussets General Hospital – Coordinación University of Pittsburgh – Procesamiento de datos University of Colorado – intervenciones Psicosociales

  7. STEP – BD: Dos ramas • Rama “Mejor Práctica”: • Pacientes: • Mayores de 15 años • Diagnóstico: TB I, TB II, TB NOS, Ciclotimia • No hay exclusión por comorbilidades • Dispuestos a permanecer en el estudio por 5 años • Psiquiatra calificado para el programa • Tratamiento con las drogas más aceptadas • Rama de Tratamiento Aleatorizado: • Mayores de 18 • Reciben a permanencia uno o más estabilizadores • Pueden recibir medicación y/o psicoterapia adicional, en doble ciego • Pueden volver a la otra rama del estudio

  8. Opciones terapéuticas en el STEP - BD • Litio – Valproato – • Bupropion – Paroxetina – • Lamotrigina – Risperidona – Inositol • Terapia cognitivo-comportamental • Terapia enfocada a la familia • Terapia de los ritmos sociales e interpersonal

  9. Clínica • Semiología: Renovación del diagnóstico diferencial con • Salud • Esquizofrenia • Abuso de drogas • Trastornos de personalidad (Los temperamentos afectivos) • Trastorno Unipolar (Concepto de espectro) • Trastorno Atencional • Revisión del concepto de “períodos libres” • En cuanto a síntomas anímicos • En lo cognitivo • Importancia de los episodios “mixtos” en sentido amplio: • Depresiones con síntomas maníacos • Manías/hipomanías con síntomas depresivos • Presentaciones no típicamente “anímicas”: psicosis, ansiedad • Comorbilidad psiquiátrica • Comorbilidad médica

  10. Diagnósticos diferenciales • Tristeza o alegría o enojo normales • Cambios de ánimo excesivamente intensos dependientes de factores situacionales (Trastornos de personalidad) • Trastorno depresivo mayor unipolar • Trastorno psicótico (esquizofrenia, esquizoafectivo) • En los niños, otros trastornos disruptivos

  11. Oscilaciones conceptuales • Kraepelin: Psicosis maníaco- depresiva • Leonhard: Trastorno Unipolar vs. Trastorno Bipolar • Akiskal: Espectro Bipolar • Ghaemi: Trastornos del Espectro Bipolar • F. Goodwin: Enfermedad maníaco-depresiva (trastorno bipolar y depresión recurrente)

  12. El espectro bipolar de Akiskal (1) • Tipo ½: esquizobipolar • Tipo I: Manías (eufóricas, luego disfóricas o mixtas, con o sin psicosis) • Tipo II: Hipomanías . No disruptivas, escasas, post-depresivas • Tipo II ½: Hipomanías disruptivas, reiteradas, breves, en pacientes anímicamente lábiles

  13. El espectro bipolar de Akiskal (2) • Tipo III: Hipomanías desencadenadas por tratamiento antidepresivo (fármacos, ECT, luz, deprivación de sueño). A menudo se ven en distímicos • Tipo III ½: Oscilaciones anímicas en el marco de abuso de sustancias – su carácter primario es difícil de demostrar • Tipo IV: Depresión tardía, muy inhibida, en hipertímicos. Respuesta fugaz a Ad, y luego depresión agitada e hipersexualidad

  14. El espectro bipolar de Akiskal (3) • Tipo V: Depresiones altamente recurrentes, a menudo mixtas. Sin hipomanías. • Tipo VI: Depresiones agitadas con fuerte compromiso cognitivo en ancianos hipertímicos

  15. Trastornos del espectro bipolar (Ghaemi) • Criterios: • A) Historia de al menos un episodio depresivo mayor • B) Sin historia de manía o hipomanía espontáneas • C) • 1.- Trastorno Bipolar en un familiar de primer grado • 2.- Episodio maníaco o hipomaníaco como respuesta a antidepresivos

  16. Trastornos del espectro bipolar (Ghaemi) • Criterios D • 1.- personalidad hipertímica • 2.- más de tres episodios depresivos • 3.- episodios depresivos mayores breves (menos de tres meses de duración) • 4.- episodios depresivos mayores con psicosis • 5.- síntomas depresivos atípicos6.- comienzo antes de los 25 años • 7.- depresión post-parto • 8.- respuesta evanescente a los antidepresivos • 9.- falta de respuesta a más de 2 tratamientos con antidepresivo

  17. Trastornos del espectro bipolar (Ghaemi) • Para diagnosticar un Trastorno del Espectro Bipolar debe estar presentes los criterios A, B, y una de las siguientes combinaciones: • Dos criterios C y uno D • Un criterio C y uno D • Ningún criterio C y seis D

  18. Otros factores que pueden predecir bipolaridad Mayor impulsividad Clínica de episodios mixtos Más abuso de sustancias

  19. Espectro bipolar en Goodwin Titula la edición 2007 de su tratado: Enfermedad Maníaco-Depresiva y depresión recurrente

  20. ¿Qué es lo bipolar? • Posibilidad de tener manía, hipomanía o episodios mixtos • Episodios recurrentes • Respuesta a estabilizadores • Inconvenientes en el uso de antidepresivos

  21. Epidemiología del Trastorno Bipolar • Los datos epidemiológicos han variado por: • El ajuste del diagnóstico de Esquizofrenia vs. el de Trastorno Anímico • La descripción ( Dunner, 1976 ) del Trastorno Bipolar tipo II • El uso de una definición ampliada del Tipo II • La propuesta de un espectro abarcativo (Akiskal, 1977) que incluye situaciones anteriormente diagnosticadas fuera del TB ( unipolares, trastornos de la personalidad )

  22. Estrictos Euforia, irritabilidad o hiperactividad Duración ≥ 1 día 3 de lo 7 criterios DSM Perjuicio a causa de la hipomanía Prevalencia 5% Amplios Idem Puede ser sólo horas 2 de los 7 No necesariamente perjudicial Prevalencia 9% Criterios epidemiológicos de Angst para hipomanía

  23. Situación dos años después de la primer hospitalización

  24. Persistencia sintomática del Trastorno Bipolar

  25. Predictors of recurrence in bipolar disorder • 1500 pacientes con dos años en el STEP-BD • Se define “Recuperación” como un período de 2 meses con sólo 1 ó 2 síntomas

  26. Recuperación y recurrencia • 1500 pacientes con dos años en el STEP-BD • Se define “Recuperación” como un período de 2 meses con sólo 1 ó 2 síntomas • Sólo 58 % alcanzan la recuperación • De ellos, casi la mitad experimentaron recaída • 7 de cada 10 recaídas fueron de tipo depresivo • Dos predictores importantes de recaída: • Presencia de síntomas residuales • Trastornos comórbidos (ansiedad, alimentarios, abuso de sustancias) (para recaídas depresivas)

  27. Comorbilidades psiquiátricas del TB • STEP-BD (primeros 500 pacientes): • Más de la mitad en algún momento de su vida presentaron un Trastorno de Ansiedad • La frecuencia de TOC y de Trastornos del Control de Impulsos son mayores en el TB que en la población general

  28. Comorbilidades médicas del TB • Hipertensión, cardiopatía • Migraña • Asma, bronquitis crónica • Diabetes mellitus, hipotiroidismo • Enfermedades autoinmunes

  29. Comorbilidades médicas del TB • Estudio de la base de datos del Integrated Health Care Information Services ( 17 millones de historias clínicas ) • Entre los 77000 pacientes con diagnóstico de BD, se seleccionaron 381 ( no-diabéticos, con dos controles de hemoglobina glicosilada separados por 6 a 18 meses) • 52 % superaban el margen normal en la primera medición; sin diferencias entre no tratados y tratados, ni entre los diversos tipos de fármacos usados • En la segunda medición, el valor promedio de HbA1c había descendido en todos los grupos, excepto el tratado con antipsicóticos (típicos y atípicos) • Castilla-Puentes, 2007

  30. Comorbilidades médicas del TB • La frecuencia de Tiroiditis Autoinmune es mayor en TB que en población general • La “firma del monocito” es la presencia de un mismo perfil de moléculas anómalas de mRNA en los monocitos de: pacientes con TB, hijos sanos de pacientes con TB, y pacientes con Tiroiditis Autoinmune • Se plantea avanzar en endofenotipos comunes al TB y a algunas de sus enfermedades médicas asociadas

  31. Bases genéticas del TB • Tras décadas de esfuerzo de la genética tradicional, sólo se han aislado algunos “genes candidatos” de escasa significación individual (odds ratio 1,5) • Actualmente se trabaja en tener una amplia base de datos de “whole genoma” (genoma completo) de bipolares para encontrar las combinaciones de alelos que puedan diferenciarlos

  32. Neuroimagen en la clínica del TB • Por ahora, la utilidad clínica de la neuroimagen queda limitada a los trastornos afectivos de causa neurológica • Técnicas disponibles: • ESTATICAS: • TAC • RM • DINAMICAS CIRCULACION REGIONAL: SPECT – RM funcional METABOLISMO NEURONAL: PET

  33. Neuroimagen funcional • Pruebas de respuesta a indicadores de estados emocionales, con correlato en la resonancia magnética funcional • Los bipolares I muestran una actividad aumentada en la región límbica, ante la exposición de estímulos visuales emocionalmente positivos y negativos • Este hallazgo se mantiene fuera de los períodos agudos, y es diferencial con la depresión unipolar

  34. Tratamientos • Enfasis en el uso de estabilizadores • Creciente prevención contra el uso liberal de los antidepresivos • Novedades terapéuticas consolidadas en los últimos años: • Lamotrigina • Quetiapina • Psicoeducación

  35. Número promedio de medicamentos asociados (n=258, tiempo = 1 año)

  36. Los estudios vs. la práctica

  37. Cumplimiento con la indicación de litio

  38. Pobres resultados de la monoterapia para mantenimiento • Datos del STEP-BD: • Dos años después de un episodio agudo, sólo el 30 % han permanecido estabilizados • De los que recayeron, la relación depresión / euforia es de 2 a 1 • Granham, Junio 2007: • La tasa de mantenimiento sin recaída en monoterapia es de 25-30 % para litio y olanzapina, e inferior para otros EH

  39. Antipsicóticos atípicos en TB • Revisión y metaanálisis de Derry (2007) de estudios “RCT” • 5 estudios en fase depresiva – 2200 pac. • 25 estudios en fase maníaca – o mixta – 6200 pacientes • Superiores a placebo: • En fase depresiva: olanzapina y quetiapina • En fase maníaca o mixta: todos los AA ensayados (R, O, Q, Z, A)

  40. Olanzapina y Quetiapina en Depresión Bipolar

  41. Estabilización: datos sólidos al 2005(Smith LA, Bip Dis, Junio 2005) • Revisión de estudios RCT (a 2005, encuentran 14 estudios que enrolaron a 2526 pacientes) • Litio, valproato, lamotrigina y olanzapina previenen episodios de cualquier tipo • Litio y olanzapina previenen significativamente los episodios maníacos • Lamotrigina y valproato previenen significativamente los episodios depresivos

  42. Estabilizadores y funciones cognitivas • Déficits cognitivos en los pacientes bipolares: • Memoria • Rapidez psicomotora • Rapidez de procesamiento • Tiempo de reacción • Flexibilidad cognitiva • Atención • Gualtieri (2006) compara el grado de déficit según el estabilizador utilizado. De menor a mayor déficit: • Lamotrigina • Oxcarbazepina • Litio • Topiramato • Valproato • Carbamazepina

  43. Depresión en pacientes del STEP - BD • En fase depresiva, son iguales la eficacia de estabilizadores + placebo que la de estabilizadores + antidepresivos • En un estudio pequeño, se estudió 66 pacientes del STEP –BD con depresión bipolar refractaria • En doble ciego se compara la adición de risperidona a bajas dosis, lamotrigina dosis estándar, o inositol • Ninguno muestra una gran potencia como aumentador de la fórmula previa; es algo mejor el desempeño de la lamotrigina

  44. Lamotrigina en fase depresiva del TB • Estudio retrospectivo Sharma (Ontario) J Aff Dis Marzo 2008 • 31 pacientes bipolares II con depresión refractaria a dos estabilizadores o a un estabilizador asociado a un antidepresivo • Resultados 6 meses después de introducir lamotrigina (50 – 400 mg/día) como monoterapia o asociada a EH, AP o Sedantes: • “Very much improvement” : 52 % • “Much improvement” : 31 %

  45. Lamotrigina en fase depresiva del TB • Revisión de 5 estudios doble-ciego contra placebo en pacientes con TB I ó TB II • Como monoterapia, lamotrigina no fue mejor que placebo en la fase depresiva • ( Calabrese Bip Dis marzo 2008)

  46. Lamotrigina • Método: resonancia magnética funcional durante exposición de figuras movilizadoras • Hallazgos: • Pacientes bipolares estabilizados, no medicados, tienen mayor activación temporal y menor activación frontal que los controles sanos • Tras 12 semanas en monoterapia con Lamotrigina, los pacientes pasan a tener un patrón de respuesta más próximo al de los controles • Jogia, UK, Marzo 2008

  47. Agomelatina • Potente agonista de receptores de melatonina; antagonista 5-HT 2C • Ha mostrado eficacia en depresión unipolar • 21 pacientes bipolares I deprimidos, bajo litio o valpromida, recibieron 25 mg de agomelatina en la noche • 17 tuvieron buena o muy buena respuesta en las primeras 6 semanas • 16 la mantuvieron durante un año • Baja tasa de inversión del humor • Buena tolerancia somática

  48. Pramipexole • Agonista dopaminérgico, utilizado como antiparkinsoniano • Disponible en nuestro medio • En pacientes con TB II bajo litio o valproato, tiene un 60 % de respuesta contra 9% del placebo. (Zarate 2004) • En pacientes bipolares bajo estabilizador, con depresión refractaria a 2 antidepresivos, obtuvo un 67 % de respuestas contra 20 % del placebo, en un doble ciego a 6 semanas. Los efectos adversos digestivos fueron persistentes pero sorteados con medicación común. Dosis media: 1,75 mg diarios (Goldberg, 2004)

  49. Antipsicóticos de depósito • Se utilizan en pacientes con repetición de cuadros maníacos que no cumplen o no responden a estabilizadores y antipsicóticos vía oral • Debería chequearse previamente la tolerancia extrapiramidal por vía no-depot

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