Dr. Alberto Arencibia Núñez.

1. Leucemias en el Síndrome Down Dr. Alberto Arencibia Núñez.

2. Síndrome Down o Trisomía del cromosoma 21. Alteración cromosómica humana más frecuente. Incidencia: 1/660 recién nacidos vivos que se duplica al considerar las muertes fetales. Relacionado con la edad materna avanzada.

3. Síndrome Down • Características clínicas: • Retraso mental. • Hipotonía generalizada. • Fenotipo característico. • Incremento del riesgo de malformaciones congénitas. • Alta incidencia de leucemias pero baja de tumores sólidos. Sir Joshua Reynolds (1773) “Lady Cockburn y sus hijos”: Primer retrato de un Síndrome Down.

4. Factores relacionados con el icremento del riesgo • de leucemogénesis: • Errores en el desarrollo fetal con disrupción de la hematopoyesis. • Regulación inefectiva de la granulopoyesis. • Incremento de la fragilidad cromosómica. • Trastornos en la reparación del ADN. • Alteraciones en la cinética celular. • Activación de oncogenes. • Disminución en la vigilancia inmunológica sobre células tumorales. • Susceptibilidad a padecer enfermedades virales.

5. Genes expresados en el cromosoma 21: • Relacionados con la oncogénesis: • Gen AML-1. • Oncogen ETS-2. • Genes de respuesta al interferón. • Gen CRF2-4 (receptores de la familia de las cotoquinas). • Relacionados con la farmacocinética: • Enzima cistation-B-sintetasa (metabolismo del ARA-C). • Enzima superóxido dismutasa (toxicidad por antraciclinas). • Transportador del folato reducido (metabolismo del MTX). • Enzima carbonil reductasa.

6. 5años 2años 3m TMT LANL LLA Leucemias en en Síndrome Down: Cronología. TMT: Trastorno Mieloproliferativo Transitorio. LANL: Leucemia Aguda No Linfoblástica. LLA: Leucemia Linfoide Aguda.

7. Trastorno Mieloproliferativo Transitorio Concepto: Alteración clonal de la hematopoyesis fetal que afecta la diferenciación de la serie megacariocítica. Frecuencia: 10-20% de los pacientes con Síndrome Down. Presentación clínica variable: Desde el hidropis fetal con muerte intra útero hasta el hallazgo de blastos circulantes detectados en un examen rutinario.

8. Trastorno Mieloproliferativo Transitorio: Manifestaciones clínicas.

9. Trastorno Mieloproliferativo Transitorio: Morfología. • Se conserva la hematopoyesis pero con mielodisplasia. • Puede haber trombocitosis. • Porcentaje de Blastos en MO menor que en SP. • Infiltración medular menor de 60%. BLOOD, 15 JUNE 2006 VOLUME 107, NUMBER 12

10. Trastorno Mieloproliferativo Transitorio. • Citogenética y biología molecular: • Pocas alteraciones citogenéticas además de la trisomía 21. • Presencia de alteraciones del gen GATA1. • El cromosoma 21 extra se origina en la meiosis 1 por tanto es más frecuente entre hijos de madres jóvenes (promedio de edad: 27 años). • Se puede producir en pacientes con mosaicismo que tengan la trisomía 21 sólo en las células hematopoyéticas. • Inmunofenotipo: • Marcadores linfoides T y mieloides. • Frecuencia variable de marcadores megacariocíticos.

11. Trastorno Mieloproliferativo Transitorio: Papel del gen GATA1. • GATA1: • Factor de transcripción fosforilado que se fija al ADN, con dedo doble de zinc. • Codificado en el cromosoma X. • Elemento regulador clave de la diferenciación megacariocítica, eritroide, eosinofílica y mastocítica. • Consecuencia de las mutaciones: • Causan una terminación prematura en el proceso de transcripción dentro del dominio de activación. • Se producen versiones más cortas e inactivas de la proteína GATA1 (GATA1s).

12. Trastorno Mieloproliferativo Transitorio: Papel del gen GATA1. • Evidencias científicas: • Las mutaciones del GATA1 se encuentran en el TMT y la LANL M7 de niños con síndrome de Down aun cuando no hayan desarrollado previamente TMT. • No se encuentran mutaciones en la LANL M7 no asociada al Down. • En una muestra aleatoria de 21 bebés con síndrome de Down, sin alteraciones hematológicas, 2 (de 26 y 31 meses) presentaron mutaciones del GATA1.

13. Trastorno Mieloproliferativo Transitorio: Evolución. En la mayoría de los casos el trastorno se resuelve de manera espontánea entre 1-7 meses. (60%) 20% evoluciona tórpidamente conduciendo a la muerte. 20% desarrolla una LANL M7 en los 3 años siguientes. Principales causas de muerte: • Insuficiencia hepática por fibrosis. • Disfunción cardiovascular. • Leucoestasis.

14. Trastorno mieloproliferativo Transitorio: Comparación con la LANL.

15. Trastorno Mieloproliferativo Transitorio: Conducta. • Seguimiento y observación hasta la remisión espontánea. • Mantener seguimiento por al menos 3-5 años. • Iniciar tratamiento en presencia de los siguientes criterios: • Hiperviscosidad. • Conteo de leucocitos >100,000 x uL. • Visceromegalia con compromiso respiratorio. • Fallo cardiaco no atribuible a malformaciones, por fibrosis o infiltración blástica (FE<47%; FA<27%). • Hidropis fetal. • Insuficiencia hepática o renal. • CID.

16. Trastorno Mieloproliferativo Transitorio: Tratamiento: Leucoféresis o Exanguíneotransfusión: Tratamiento inicial con recambio de uno o dos volúmenes. Utilizar glóbulos leucodepletados e irradiados. Se puede repetir tan frecuente como sea preciso por tres días consecutivos. Objetivo: Disminuir las manifestaciones clínicas mediante la reducción del número de blastos circulantes. *** Si la causa del tratamiento es el compromiso mecánico o insuficiencia hepática se debe pasar al tratamiento con Citosar.

17. Trastorno Mieloproliferativo Transitorio: Tratamiento: Hidroxiurea: Se puede utilizar como parte del tratamiento citoreductor. Cytarabina (Ara-C) Las dosis bajas de este citostático se utilizan en base a la experiencia de los buenos resultados obtenidos en el tratamiento de la LANL M7 del Síndrome Down.

18. Trastorno Mieloproliferativo Transitorio: Evaluación de la respuesta. Criterios de respuesta terapéutica: Disminución mayor del 25% de los blastos o la visceromegalia con desaparición de las manifestaciones que motivaron el tratamiento. Remisión completa: Desaparición de los signos y síntomas y corrección del hemograma en dos evaluaciones consecutivas separadas por al menos 7 días. Recaída: Reaparición de las alteraciones hemáticas o incremento progresivo de la viseromegalia después de alcanzada la remisión.

19. Trastorno Mieloproliferativo Transitorio: Factores pronósticos. • Evolución hacia Leucemia: • Anomalías citogenéticas clonales. • Mutaciones del gen GATA1. • Mortalidad: • Presencia de síntomas al debut. • Leucocitosis severa. • Elevación de enzimas hepáticas.

20. Leucemia Aguda no Linfoblástica: • Características generales. • 3 % de los casos de LMA en la infancia presenta SD. • Edad de aparición antes de los 2 años. • Variedades más frecuentes M-6 y M-7. • La LANL M7 aparece con una frecuencia 300 veces mayor que en la población general. • Predomina la leucopenia al diagnóstico. • Expresión frecuente de marcadores aberrantes CD7 y CD56. • Alta frecuencia de hiperdiploidía. • Responden favorablemente a dosis bajas de Ara-C. • Alta tasa de curación con respecto al resto de los pacientes.

21. Leucemia Aguda no Linfoblástica: Impacto de la edad al debut. SLE de la LANL en Síndrome Down en relación con la edad al debut.

22. Leucemia Linfoblástica: • Cuadro Clínico. • 2 % de la LLA en la infancia presenta Síndrome Down. • El cuadro clínico no varía de forma importante, aunque: • No se presenta en lactantes. • Menor frecuencia de masa mediastinal. • Menor frecuencia de infiltración del SNC. • Más frecuente la trombocitopenia.

23. Leucemia Linfoblástica: • Inmunofenotipo y biología molecular. • Predomina el fenotipo pre-B pero son t(12;21) negativos. • El fenotipo T es muy poco frecuente. • Ausencia de translocaciones desfavorables t(9;22) y t(4;11). • Mutación del gen JAK2 en 20% de los casos (diferente a la detectada en la Policitemia vera).

24. Leucemia Linfoblástica: Resultados del grupo BFM. Mejor respuesta a la prednisona. Mayor toxicidad al MTX. Mayor mortalidad por infecciones. Tasas de respuesta óptimas con medidas de apoyo eficaces. SLE en pacientes con Síndrome Down (-------) y sin este ( ____ ). Leukemia (1998) 12: 645-51.