Aspectos prácticos sobre el uso seguro de Anticoagulantes Orales

1. Aspectos prácticos sobre el uso seguro de Anticoagulantes Orales Juana Obreo Pintos Farmacéutica de Atención Primaria de Ávila

2. Introducción • Enfermedades cardiovasculares de origen aterotrombótico impacto considerable en la morbilidad y mortalidad. Según el INE en 2006: • “Enfermedades isquémicas del corazón” -1ª causa fallecimiento. • “Enfermedades cerebrovasculares” - 2ª causa de fallecimiento. • Implantación cada vez mas frecuente de prótesis valvulares y endovasculares-Aumento riesgo trombosis. • El tratamiento antitrombótico se ha constituido como una pieza clave de la terapéutica farmacológica moderna.

3. B01A-Agentes antitrombóticos

4. Presentaciones disponibles de antagonistas de la vitamina K

5. Utilización de antiagregantes y anticoagulantes en España- estudio de la AGEMED (1992-2006) • Antiagregantes • Su uso se ha multiplicado por 5. • Incremento fundamentalmente a expensas del AAS. • ACO • El Acenocumarol es el más utilizado en nuestro país, a diferencia de los paises anglosajones donde el más utilizado es la Warfarina (muchos de los estudios y EC se centran en este fármaco y los resultados se hacen extensivos al acenocumarol, por tener el mismo mecanismo de acción). • HBPM • Incremento lineal • enoxaparina 63% del consumo total en 2006

6. Evolución de la utilización de antiagregantes en España

7. Evolución de la utilización de ACO en España

8. Evolución del uso de HBPM

9. Antagonistas de la vitamina K- Anticoagulantes Orales

10. Mecanismo de acción • Análogos de la Vitamina K (derivados cumarínicos). • Impiden la activación de la Vit K y en consecuencia inhiben la síntesis de: • Factores de coagulación que requieren vitamina K activa: Factores II, VII, IX, X y • Proteínas anticoagulantes C y S (inactivadoras de los factores VIIIa y Va de la coagulación). • El efecto completo no aparece hasta que no se agotan las reservas de factores de coagulación.

11. Parámetros farmacocinéticos • Gran variabilidad individual en cuanto en la respuesta al tratamiento anticoagulante a una dosis determinada: absorción, metabolismo, respuesta hemostática a las concentraciones plasmáticas del fármaco. • Estrecho margen terapéutico.

12. Indicaciones • Trombosis Venosa Profunda (TVP). • Tromboembolismo Pulmonar (TEP). Guía farmacoterapéutica de semFYC 3ª edición

13. Indicaciones • Prevención del embolismo de origen cardíaco: • Fibrilación auricular (FA) + 1 factor de riesgo* (FR) moderado embolígeno (individualizar). • FA + 1 FR alto o ≥ 2 FR moderados embolígenos. • Prótesis valvulares. • Infarto agudo de miocardio (IAM) con fracción de eyección (FE) < 30% o aneurisma VI o trombo cavitario. • Miocardiopatía dilatada con FE < 30%. • Prolapso mitral en > 65 años con valvulopatía hemodinámicamente significativa o insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular (ACV) previo. Factores de riesgo de embolismos en la FA 1.1Factores de riesgo alto de embolismos: • ACV, AIT o embolias periféricas previas. • Estenosis mitral. • Válvula cardíaca protésica. 1.2. Factores de riesgo moderado de embolismos: • Edad ≥ 75 años. • HTA. • Insuficiencia cardíaca. • HVI (FE < 35%). • Diabetes mellitus.

14. Duración TAO • Causas transitorias: 3-6 meses. • TVP idiopática, primer episodio: 6-12 meses. • Causas no modificables o recurrencias: indefinida.

15. Caso clínico fisterra

16. Casos clínicos

17. Paciente de con edema de tobillo

21. Forma de administración • Generalidades: • Vía oral • Sin alimentos • Una sola toma diaria • Siempre a la misma hora del día entre 17:00-19:00.

22. Cifras objetivo del INR • La gravedad de las consecuencias en dosificación inadecuada, variabilidad y estrecho margen terapéutico hacen que sea necesario la realización de controles analíticos para establecer la dosis en cada paciente. • Prueba de laboratorio para la monitorización del tratamiento: INR (International Normalized Ratio) • Rango habitual: 2-3 • Prótesis valvulares mecánicas: 2,5-3,5. • Algunos modelos valvulares antiguos: 3-4,5

23. Pautas y control del TAO • Anticoagulación no urgente: • Normalmente necesarias pruebas complementarias por lo que el inicio se hace en el hospital (El servicio de Hematología las realiza en cada provincia). Existen múltiples pautas de inicio. • Menores de 65 años: 2 mg/día acenocumarol, 5 mg/día warfarina. • Consideraciones: pacientes con comorbilidad asociada, mujeres y mayores de 65 años: 1 mg/día. • Seguimiento: • Durante 1-2 sem controles 2-3 veces/sem hasta conseguir INR terapéutico • Mantenimiento: alcanzada dosis terapéutica INR 4-6 sem. • Anticoagulacion de urgencia: • Nunca dosis de carga ACO. • Heparina y ACO (cuando se han alcanzado niveles de INR 2-3 durante 2 ó 3 días, se suspende la heparina y se continúa con dicumarínicos). • Los ajustes de dosis para mantener el INR se hacen teniendo en cuenta la Dosis Total Semanal (DTS): se añade o se resta un porcentaje de la DTS y se redistribuye la dosis en los días de la semana.

24. Ejemplo GFT SACYL

25. Actitud que se debe seguir ante un INR incorrecto (1)La Vitamina K tarda en hacer efecto entre 12-36 h. (2)También está indicada la derivación ante INR < 9 si se presenta una hemorragia grave y/o importante

26. Contraindicaciones Relativas • Retinopatía hemorrágica. • Malaabsorción intestinal. • Alcoholismo activo. • Alteraciones mentales, especialmente tendencia al suicidio. • Epilepsia. • Embarazo (primer trimestre y último mes). • HTA no controlada. Absolutas • Hipersensibilidad a las cumarinas. • Hemorragia activa: úlcera péptica, hemorragia intracraneal, intervención quirúrgica reciente, neoplasia ulcerada, etc. • Diatesis hemorrágica. • Endocarditis infecciosa o pericarditis con derrame. • Aneurisma disecante. • Hipertensión arterial grave no controlada (PAD>120). • Discrasia de células plasmáticas.

27. Efectos adversos-Hemorragias • Factores de riesgo: • Edad >75 años • Enfermedad concomitante: anemia, IR, ACV, lesiones gástricas, HTA no controlada, alcohol, inmovilización.

28. Efectos adversos-Hemorragias

29. Otras reacciones adversas • Necrosis cutánea • Aparece entre el 3º y 8º día de tratamiento • Debido a una trombosis de las vénulas y capilares del tejido celular subcutáneo graso. • Causa: déficit de proteína C y S. Se previene asociando heparina al principio del tratamiento. • Síndrome del dedo púrpura • Pueden aparecer áreas cianóticas y dolorosas en los dedos de los pies debidas a microémbolos de colesterol. • Osteoporosis • Puede producir trastornos en la calcificación relacionados con la actividad de la vitamina K, como el síndrome del diente roto. • Otros • Hipersensibilidad (dermatitis alérgica, urticaria) • Alopecia (generalmente en los 3 primeros meses de tratamiento) • Impotencia sexual • Raramente anemia hemolítica.

30. Precauciones • Insuficiencia hepática: • El hígado es el órgano donde se sintetizan los factores de la coagulación y se metaboliza el acenocumarol. • Si la función hepática está alterada es necesario un mayor control de INR. • Insuficiencia renal: • En algunas enfermedades renales la alteración de los niveles de proteínas puede provocar aumento de su efecto. • Dieta: • Se recomienda mantener una dieta regular, sin grandes variaciones, procurando una ingesta moderada y constante de alimentos ricos en vitamina K, como los vegetales de hoja verde (lechuga, brócoli, berza, coles, grelos, espinacas, perejil, judías verdes, té verde, etc.), hígado de vaca y salvado de trigo. • Cirugía y pruebas diagnósticas: • Valorar suspension o seguir con tratamiento antes de una intervención quirúrgica u odontológica y determinadas pruebas invasivas dependiendo del riesgo de sangrado, según las pautas establecidas en cada caso, y del riesgo tromboembólico (ver más adelante). • Vía intramuscular e intraarticular:en pacientes anticoagulados debe evitarse • Embarazo:categoría D de la FDA . La heparina es el anticoagulante de elección durante el embarazo. • Lactancia: • Se excreta en la leche materna pero en bajas cantidades o en forma inactiva. • Se considera compatible, aunque se aconseja administrar suplementos de vitamina K (1 mg semanal) a los lactantes por el riesgo de deficiencia.

31. Interacciones-generalidades Principal causa de desestabilización • Farmacodinámicas (no dan lugar a alteraciones de la concentración plasmáticas ni cambios farmacocinéticos): • Sinergismo • Fcos que disminuyen la coagulación: • Heparina y salicilatos • Fcos alteran los niveles de Vit K: • Antibióticos por alterar la flora intestinal responsable de síntesis de Vitamina K. • Aumento metabolismo factores coagulación • Tiroxina • Antagonismo: • Alimentos ricos en vitamina K (demora 1-3 d)

32. Interacciones-Tipos • Farmacocinéticas (consecuencias de alteraciones en los procesos LADME) • Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas: • Fluoroquinolonas • Diflunisal • Clofibrato • Inhibición/inducción metabolismo • Miconazol: por vía sistémica y tópica • Amiodarona • Cimetidina

33. Caso clínico 1 • Paciente de76 años anticoagulado-acenocumarol (tratamiento transitorio por un TVP) con dorsalgia. • Tto elección: paracetamol • ¿Alguna recomendación? • No más de 2 mg/día

34. Caso clínico 2 • Paciente de 76 años anticoagulado con dorsalgia no responde al paracetamol. Tto de elección: ibuprofeno Dosis bajas al ser mayor de 75 años mayor riesgo de hemorragias

35. Interacciones-AINE • Mecanismo: • Aumentan el riesgo de hemorragia digestiva fundamentalmente por su acción antiagregante y gastrolesiva. • Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas. • Recomendación • Evitar todos los AINE (pacientes alto riesgo: antecedentes úlcera péptica o hemorragia digestiva, ancianos, hepatopatía). • Analgésico de elección: paracetamol hasta 2 g/día. • Antinflamatorios: ibuprofeno, diclofenaco.

36. Interacciones-AINE RIESGO: S* = Interacciona significativamente, S = Interacciona aunque puede no ser relevante, N = No hay evidencia de interacción.

37. Interacciones-Amiodarona • Amiodarona • Inhibe el metabolismo hepático de los ACO y aumenta significativamente el riesgo de hemorragia. • Este efecto puede incluso persistir mucho tiempo tras retirar la amiodarona porque ésta se acumula en tejidos grasos. Es necesario una monitorización estrecha del INR.

38. Caso clínico 3 • Paciente de 40 años anticoagulado por prótesis valvular con Otitis media aguda y fiebre alta. • TTo de elección: • Analgesico: • Paracetamol (500-1000mg/4-6 horas).Hasta 2g/día no interacciona • Antibiótico: • Amoxicilina 500-1000 mg/8 h vo, 8-10 días • Amoxicilina/Ac clavulanico 875/125 mg vo 8-10 días

39. Caso clínico 4 • El mismo paciente alergico a betalactámicos. Azitromicina 500 mg/24h vo, 3d.

40. Interacciones-Antibióticos RIESGO: S* = Interacciona significativamente, S = Interacciona aunque puede no ser relevante, N = No hay evidencia de interacción.

41. Interacciones-Antibióticos RIESGO: S* = Interacciona significativamente, S = Interacciona aunque puede no ser relevante, N = No hay evidencia de interacción.

42. Interacciones-hipolipemiantes • Estatinas: • Mecanismo: Pueden potenciar el efecto anticoagulante principalmente por inhibición de su metabolismo hepático. • Observaciones: La capacidad de interacción difiere dependiendo del fármaco y de la vía metabólica que intervenga. • Fibratos: • Pueden potenciar el efecto anticoagulante porque se metabolizan en el hígado a través del CYP3A4 y su unión a proteínas plasmáticas es elevada. • Resinas de intercambioaniónico • Mecanismo: Su efecto es impredecible pueden reducir el efecto anticoagulante por reducir la absorción intestinal de cumarina o potenciarlo por interferir la absorción de vitamina K de la dieta. • Observaciones: Algunos autores consideran compatibles ambos tratamientos si se separan las tomas, aunque ello no elimina completamente el riesgo porque no evita la interferencia en el ciclo enterohepático. El ACO debería tomarse al menos 2 horas antes o 6 horas después de la resina, procurando mantener este intervalo, y monitorizar el INR si varía el tratamiento.

43. Interacciones-hipolipemiantes RIESGO: S* = Interacciona significativamente, S = Interacciona aunque puede no ser relevante, N = No hay evidencia de interacción.

44. Interacciones-antidepresivos RIESGO: S* = Interacciona significativamente, S = Interacciona aunque puede no ser relevante, N = No hay evidencia de interacción.

45. Interacciones-IBP • El omeprazol no parece alterar los efectos del acenocumarol. No obstante, varias notificaciones aisladas describen un aumento de los efectos anticoagulantes cuando se administran inhibidores de la bomba de protones (esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, omeprazol, y rabeprazol) con cumarinas. • Parece prudente tener en cuenta que, en ocasiones excepcionales, puede producirse hemorragia al prescribir inhibidores de la bomba de protones a pacientes en tratamiento con cumarinas.

46. Interacciones-fármacos tiroideos y antitiroideos • La interacción que ocurre al administrar de forma simultánea anticoagulantes orales y preparados tiroideos está bien documentada y se sabe que es clínicamente importante. • Las hormonas tiroideas aumentan el metabolismo de los factores de la coagulación • Las hormonas tiroideas (levotiroxina) como tratamiento de restitución: • Requerirán una disminución de la dosis del anticoagulante mientras prosiga el tratamiento. • Fármacos antitiroideos (p. ej., carbimazol, tiamazol, propiltiouracilo) • cabe esperar un aumento de las necesidades anticoagulantes. • Es necesario controlar de forma estricta el anticoagulante y ajustar la dosis, en particular mientras se están estabilizando las hormonas tiroideas.

47. Interacciones-alimentos • Interacción farmacoalimentaria muy bien establecida, bien documentada y clínicamente importante. • Los alimentos ricos en vitamina K inhiben el efecto anticoagulante: verduras como lechuga, brócoli, té verde seco, coles de bruselas…, higado de vaca y salvado de trigo. • La cocción y el congelamiento no alteran el contenido de vitamina K1 de los alimentos, pero la vitamina K1 presente en los aceites es degradada por la exposición a la luz solar. • Cómo afecta el Aporte de vitamina K en la dieta: • Pacientes sin deficiencia de vitamina K1, en general, los cambios clínicamente importantes en el estado de coagulación requieren cambios constantes de gran magnitud en la ingestión alimentaria de vitamina K1. • Se sugiere que los pacientes con una baja ingestión alimentaria de vitamina K1 son sensibles a cambios más pequeños en el aporte de vitamina K1 a partir de la dieta. • Esto sugiere que a los enfermos que toman anticoagulantes debe recomendárseles consumir una dieta equilibrada normal y mantener una cantidad relativamente constante de alimentos con alto contenido en vitamina K1. Se les indicará que eviten hacer cambios importantes en su dieta, incluso el iniciar una dieta de adelgazamiento, sin incrementar el control de su INR.

48. Interacciones • Todos los medicamentos pueden interaccionar en mayor o menor grado con los ACO. • Los resultados pueden ser graves (riesgo hemorragia/riesgo tromboembolismo): administrar solo los medicamentos estrictamente necesarios y de mayor experiencia. • La menor experiencia de algunos fármacos puede ser la causa de que no se hayan detectado interacciones. • Si se introduce un medicamento nuevo que sea próximo a una prueba de INR o realizar un control específico.

49. Intervención en situaciones especificas • Olvido de dosis: Se recomienda tomar la dosis durante el mismo día, no doblar la dosis al día siguiente. • Infiltraciones: se desaconseja su uso.

50. Extracción dental y cirugía menor • Procedimientos dentales, dermatológicos u oftalmológicos menores: ¿Interrumpir el tratamiento o continuar? • La decisión depende del equilibrio entre riesgo trombótico-hemorrágico: • Alto riesgo T: recomendaciones orientadas a reducir el riesgo trombótico. • Bajo riesgo T: recomendaciones orientadas a reducir el riesgo hemorrágico. • Las recomendaciones del ACCP (American college of chest Physicians) no avalan la práctica de suspender el anticoagulante previo a la cirugía y el inicio perioperatorio de terapia con HBPM.