FARMAKOTERAPIA BÓLU U PACJENTÓW UZALEŻNIONYCH

1. Dr Jarosław Woroń FARMAKOTERAPIA BÓLU U PACJENTÓW UZALEŻNIONYCH Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii CM UJ Kraków

2. ANATOMICZNE I FIZJOLOGICZNE PODSTAWY UZALEŻNIENIA Zachowanie człowieka jest wypadkową działania 3 układów funkcjonalnych mózgu • układu pobudzenia • układu nagrody • układu świadomości, wyższych funkcji psychicznych Układy te są zaangażowane w wytwarzanie zależności od leków i zachowań, które mają na celu zdobycie substancji uzależniających

3. ANATOMICZNE I FIZJOLOGICZNE PODSTAWY UZALEŻNIENIA

4. Amfetamina Apomorfina Barbiturany Benzodiazepiny Chlorfentermina Chloroform Dekstropropoksyfen Etanol Eter Fencyklidyna Kodeina Kokaina Lakiery Marihuna Metadon Metylfenidat (Ritalin) Morfina Nikotyna Pentazocyna N2O Prokaina Rozpuszczalniki CZYNNIKI DZIAŁAJĄCE NAGRADZAJĄCO U CZŁOWIEKA

5. TERAPIA I ABSTYNENCJA Leki działające pozytywnie na układ nagrody podawane chronicznie we właściwej dawce Zmiany adaptacyjne w fizjologii i biochemii neuronów, wspomagane przez czynniki behawioralne powodują powstawanie tolerancji Zaprzestanie podawania leku – wytworzenie zespołu abstynencji Zmiany w uwalnianiu neuroprzekaźników, zmiany wrażliwości i gęstości receptorów zmiany aktywności cyklazy adenylowej zmiany w pompach błonowych Na+/K+ zmiany w genomie

6. RODZAJE TOLERANCJI • Tolerancja ostra – szybki efekt tolerancji, może być związana z zajęciem receptorów i/lub wyczerpaniem zapasów mediatorów uczestniczących w działaniu leków, a także zmianą konformacji receptorów (np. benzadiazepiny) • Tolerancja chroniczna – dochodzi do zmian adaptacyjnych, które mogą zapewnić homeostazę organizmu – zmiany w receptorach, systemie białek G, enzymach, kanałach jonowych

7. UZALEŻNIENIE FIZYCZNE Występowanie określonego zespołu zachowań i objawów występujące w sytuacji kiedy gwałtownie przestanie się podawać lek człowiekowi będącemu uprzednio pod wpływem tego leku. znacznego stopnia opioidy, barbiturany, benzodiazepiny niewielkiego stopnia kanabinoidy – silny rozwój tolerancji ale mały zależności fizycznej amfetamina odstawienie nie powoduje wystąpienia objawów abstynencji fizycznej

8. SILNE OBJAWY ABSTYNENCJI Opioidy – mechanizm działania receptor opioidowy • Abstynencja •  napływu doneuronalnego K+ •  napływu doneuronalnego Ca++ Białka G kanały jonowe K+ Ca++ cAMP hiperpolaryzacja błony zmniejszenie uwalniania przekaźników

9. B. Acute opioid inhibition of converting enzyme: Abnormally low production of NA A. Baseline: Normal production of NA C. Chronic opioid inhibition leads to increased converting enzyme activity: Normal NA level D. Discontinuing opioid leads to increased cyclic AMP due to loss of inhibition: NA excessively high

10. W USA 41% pacjentów przyjmujących przewlekle opioidy jest od nich uzależnionych (Forbes, Opioids in Cancer Pain, 2007)

11. UZALEŻNENIE FIZYCZNE OD OPIOIDÓW

12. TOLERANCJA NA OPIOIDYHIPERALGEZJA OPIOIDOWA Desensytyzacja Tolerancja farmakologiczna na poziomie oddziaływania leku na receptory Gi/Go Obniżenie progu bólowego nasilenie syntezy gangliozydu GM1 skojarzenie białka receptorowego z białkiem Gs

13. TOLERANCJA NA OPIOIDY • Zwiększona ilość kopii genu kodującego syntezę białka GM1 – szybki rozwój tolerancji na opioidy • osobnicze podwyższenie syntezy białka GM1 • produkcja opioidów w wątrobie (zapalenie wątroby, marskość, przerzuty, cholestaza) • pobudzenie receptorów NMDA • produkcja dynorfiny A w rdzeniu kręgowym

14. TOLERANCJA NA OPIOIDYHIPERALGEZJA OPIOIDOWA – JAK POSTĘPOWAĆ • zmniejszenie dawki opioidów  ryzyko objawów z odstawienia • buprenorfina • ketamina • siarczan magnezu • ultra niskie dawki naloksonu • klonidyna

15. CZYNNIKI SPRZYJAJĄE UZALEŻNIENIU OD OPIOIDÓW psychologiczne skłonności do uzależnień Zależne od leku: droga podania np. i.v. – euforia, stymulacja układu mezokortykolimbicz -nego, występowanie zespołów z odstawienia i abstynencji Genetyczne dodatni wywiad rodzinny, warianty, metabolizm leków występowanie uzależnień

16. OKREŚLENIE RYZYKA UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW(wg. Can Fam Phys 2006)

17. OCENA RYZYKA UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Ocena: 0-3 pkt – niski poziom ryzyka 4-7 pkt – średni poziom ryzyka 8 pkt – wysoki poziom ryzyka

18. BÓL A UZALEŻNIENIE OD OPIOIDÓW BÓL Antagonizuje możliwość wystąpienia uzależnienia od opioidów Antagonizuje euforię występującą podczas stosowania opioidów

19. METABOLIZM OPIOIDÓW A RYZYKO WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH I UZALEŻNIENIA

20. Polimorfizm genetyczny CYP 2D6 a ryzyko działań niepożądanych farmakoterapii depresji osoby wolno metabolizujące w rasie kaukaskiej 5 – 10% populacji osoby szybko metabolizujące w rasie kaukaskiej 90 – 95% populacji

21. Extensive metabolizer (normal) C t Poor metabolizer C niekorzystne interakcje leków t

22. Opisano także przypadki istnienia zależności fizycznej od opioidowych leków przeciwbólowych z tolerancją na efekt przeciwbólowy leków, jednak bez zmian w zakresie psychiki pacjenta. (Heit, 2003)

23. PRZYKŁADY INTERAKCJI LEKÓW, KTÓRE MOGĄ PROWADZIĆ DO NASILENIA DZIAŁANIA OPIOIDÓW NA STRUKTURY OUN LUB MOGĄ PROWADZIĆ DO WYSTĄPIENIA OBJAWÓW ABSTYNENCYJNYCH

24. SYTUACJE MOGĄCE SUGEROWAĆ ISTNIENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW • fałszowanie recept • pożyczanie leków od innych osób • częste przypadki zgubienia recept • współuzależnienie • przekraczanie przepisywanych dawek • uzyskiwanie recept od różnych lekarzy • pojawienie się zmian psychicznych i somatycznych mogących sugerować rozwój uzależnienia • niechęć do zmiany leczenia na inne, nawet pomimo pojawienia się objawów niepożądanych (Dobrogowski, Wordliczek, Leczenie Bólu, 2007)

25. CZY LEKI MIORELAKSUJĄCE MOGĄ ZWIĘKSZAĆ RYZYKO WYSTĄPIENIA UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW? Leki o działaniu miorelaksującym Flupirtyna (Katadolon) Baklofen Polmesilat Tolperyzon (Mydocalm, Tolperis) Benzodiazepiny  znaczny wzrost wystąpienia współuzależnienia szczególnie podczas przewlekłego stosowania BDAZ Tylzanidyna (Sirdalud)

26. PRZECIWSKAZANIA DO STOSOWANIA OPIOIDÓW U PACJENTÓW Z BÓLEM NIENOWOTWOROWYM • ostra niewydolność oddechowa • choroba alkoholowa • stwierdzone w wywiadzie okresy uzależnienia od opioidów i innych leków • choroby psychiczne – ryzyko współuzależnienia (Dobrogowski i wsp 2007)

27. WYBÓR LEKU PRZECIWBÓLOWEGO U PACJENTÓW UZALEŻNIONYCH C zmniejszenie ryzyka zespołu z odstawienia zmniejszenie efektu euforyzujacego 24 48 72 t

28. RECEPTORY OPIOIDOWE μ analgezja euforia depresja oddechowa zaparcia K sedacja dysforia

29. FARMAKOTERAPIA BÓLU U PACJENTÓW UZALEŻNIONYCH OD OPIOIDÓW METADON BUPRENORFINA

30. BUPRENORFINA – CZĘŚCIOWY AGONISTA RECEPTORA μ I ANTAGONISTA KAPPA czas działania – długi zespół abstynencji – rzadki odsetek związanych receptorów – 5-10% ryzyko tolerancji i zależności – małe

31. METADON aktywacja receptorów μ, K, δ 2,5 razy mniejsze w stosunku do morfiny powinowactwo do receptorów μ i 5-krotnie większe powinowactwo do receptorów δ hamuje wychwyt zwrotny 5-HT i NA antagonizm w stosunku do receptora NMDA

32. METADON • wysoka lipofilność • Vd = 4,1 ± 0,65 l/kg • wysokie powinowactwo do tkanek • powolne uwalnianie leku z tkanek do osocza • długi t½ (30 godzin) • ulega kumulacji w tkankach przy wielokrotnym podaniu – wytworzenie stanu równowagi dystrybucyjnej

33. MINIMALIZACJA RYZYKA UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW • Należy wybierać opioidowe leki przeciwbólowe o długim t½ lub formy leków o przedłużonym działaniu • Należy w farmakoterapii bólu zwiększyć udział leków nieopioidowych w skojarzeniu z koanalgetykami • Należy zwiększyć udział metod niefarmakologicznych • Dla potencjalizacji działania przeciwbólowego należy używać leków przeciwbólowych o działaniu miejscowym • W farmakoterapii bólu należy zredukować udział leków mogących wywoływać zespół z odstawienia