La terapia antibiotica nell’anziano: criteri di appropriatezza

1. La terapia antibiotica nell’anziano: criteri di appropriatezza Raffaele Antonelli Incalzi Geriatria Università Campus Bio Medico Roma

2. Outline • Invecchiamento e farmacocinetica • Adozione e durata della terapia • La scelta dell’antibiotico • Gli effetti avversi • Il significato della resistenza • Trattamenti topici • Quando non trattare

3. Invecchiamento e farmacocinetica: il declino della GFR

4. Discrepanza tra le formule – pazienti con HF Smilde TDJ et al, Circulation 2006; 114:1572-1580

5. Formule a confronto nel grande vecchio 1 Rimon E et al, Q J Med 2004; 97:281-287

6. Formule a confronto nel grande vecchio 2 (Pedone C et al. In press)

7. Come stimare la GFR? • Cockroft and Gault formula: • CG-GFR = [(140-age)*(weight in kg)]/(72*serum creatinine)*0.85 if woman • MDRD1: • MDRD1-GFR = [170*(serum creatinine)-0.999*(age)-0.176*(blood urea nitrogen)-0.170 *(serum albumin)0.318*0.762 if woman] • MDRD2: • MDRD2-GFR = [186.3*(serum creatinine)-1.154*(age)-0.203*0.742 if woman]

8. Discrepanza nelle formule per calcolare la GFR Pedone C. et al, Age Ageing 2006; 35:121-126

9. Discrepanza nelle formule per calcolare la GFR Pedone C. et al, Age Ageing 2006; 35:121-126

10. Prevalenza di insufficienza renale in soggetti con creatinina sierica normale - INCHIANTI Giannelli SV et al, J Am Geriatr Soc 2007; 55:816-823

11. Insufficienza renale inapparente e rischio di ADR. Studio GIFA Corsonello A. et al, Arch Intern Med 2005; 165:790-795

12. Qualsiasi ADR (N=941) ADR a farmaci idrosolubili (N=301) OR 95%CI OR 95%CI Normale 1.0 Normale 1.0 IRI 0.97 0.78-1.19 IRI 1.61 1.15-2.25 IRM 1.26 1.08-1.48 IRM 2.02 1.54-2.65 ADR a farmaci liposolubili (N=640) OR 95%CI Normale 1.0 IRI 0.83 0.65-1.08 IRM 1.01 0.83-1.23 Insufficienza renale inapparente e rischio di ADR. Studio GIFA IRI=Insufficienza renale inapparente. IRM=Insufficienza renale manifesta. Analisi corretta per età, sesso, albuminemia, tipo di reparto, durata degenza, comorbidità, numero di farmaci. Corsonello A. et al, Arch Intern Med 2005; 165:790-795

13. Drugs with predominant renal elimination • Aminoglycosides • Antimycotics:fluconazole, flucytosine • Antivirals:acyclovir, gancyclovir, ribavirin • Betalactam antibiotics:penicillins, cephalosporins • Polimixines • Betablockers:atenolol, sotalol • Digoxin • H2-Blockers • Lithium • Metformin • Thiazides

14. Dosing of drugs with renal excretion in geriatric patients • Adjust dose of drugs with predominant renal elimination • Determine creatinine clearance (Clcreat) • serum creatinine concentration is not sufficient • measure ClcreatClcreat = renal excretion / serum creatinine • or estimate ClcreatClcreat = (150 - age) x body weight / serum creatinine ± 10% • obtain Q0: extrarenal dose fraction • adjust portion eliminated renally (1- Q0) using Clcreat

15. L’infusione degli antibiotici: monitoraggio della dose Tempo-dipendente Beta-lattamici, vancomicina Efficaci se [A]>4 volte la MIC stabilmente= Minimum Bactericidal Concentration (MBC) Es. [Vancomicina] through level=15-20 mg/L Concentrazione-dipendente Aminoglicosidi, fluochinolonici, daptomicina Battericidi se [A] peak =8-10 volte la MIC Per Enterococco (e Pseudomonas): terapia battericida se due battericidi

18. Durata della terapia • Variabile con l’infezione e la risposta • A volte standardizzata: l’esempio dell’endocardite (settimane) • Valvola nativa in genere 6 • Enterococco multiresistente >8 • Streptococco viridans e bovi 4 Il caso della polmonite: in genere 7-8 giorni, ma la risposta guida la durata

19. Indicatori della risposta alla terapia della polmonite (Lim WS. Thorax 2004; 59: 918-9)

20. La terapia antibiotica dovrebbe essere tempestiva (Houck PM et al. Arch Intern Med. 2004;164:637)

21. Ma nell’anziano la diagnosi ha alcuni limiti: l’esempio della polmonite

22. HCAP: presentazione atipica Tachipnea, non tosse Stato confusionale Ipotensione Anoressia, disidratazione Tachiaritmia Aumento troponina Insufficienza respiratoria acuta Ipomobilità

23. La scelta dell’antibiotico funzione di • Conoscenze epidemiologiche • Effetto battericida o batteriostatico • Diffusibilità • pH del sito di infezione • Via di somministrazione • Dispensabilità • Tollerabilità aspecifica • Compatibilità con altri farmaci • Rischio di ADR • Nuove conoscenze sulla sensibilità • Rischio di indurre resistenza

25. Effetto battericida Vancomicina Pro: malnutrizione, immunodepressione Effetto batteriostatico Clindamicina Pro: insufficienza renale, azione antiendotossine Effetto battericida o batteriostatico: il caso dello stafilococco

26. Diffusibilità: l’ esempio dell’osteomielite da Gram +

29. Vie respiratorie: pH acido Vie urinarie: pH basico E se il pK del farmaco è fuori range del pH? Implicazioni per la scelta dell’antibiotico L’esempio delle polimixine (colistina) Il pH del sito di infezione: implicazioni per trattare infezioni da Gram negativi

30. Il pK dell’antibiotico: il caso della colistina • La colistina presenta caratteristiche idrofobiche, attribuibili alla porzione costituita da acidi grassi e basiche (pKa di circa 10) conferite dagli aminogruppi della porzione peptidica. • La colistina pur non essendo idrosolubile si presenta in forma ionizzata (polare) a tutti i pH fisiologici (pKa di circa 10) per cui non è in grado di attraversare le barriere costituite dalle membrane cellulari • Questo significa che: • - somministrata per via parenterale, si comporta allo stesso modo (pH 7.2-7.4  dissociazione) rimanendo confinata a livello del plasma e del comparto interstiziale = Vd basso (0.3 L/Kg circa) • - somministrata topicamente, non viene assorbita

31. Via di somministrazione Dispensabilità: classi A, C e H Implicazioni per: la prima prescrizione la prescrizione alla dimissione I fattori logistici

32. Uso della daptomicina per outpatients (Seaton RA et al. / International Journal of Antimicrobial Agents xxx (2013) xxx– xxx) • 550 pazienti • - 149 solo come outpatients • Età>65 anni: 44% • >75 anni: 19% • Dosaggi più comuni: 6 mg/Kg (210) e 4 mg/Kg (160) • Efficacia: 89% • ADR (diarrea, astenia, +CPK): rare (<2% per ciascuna)

33. Eu-CORE: efficacia della daptomicina in funzione dell’infezione

34. Eu-CORE: efficacia della daptomicina in funzione del germe

35. Via di somministrazione: attenti agli Idola! L’esempio della clindamicina (Bouazza N et al. Br J Pharmacol 2012;…)

36. Compatibilità con altri farmaci: alcuni esempi • Macrolidi, azolici, rifampicina >> P 450 • Interferenze con: ciclosporina… • Cefalosporine: competizione per il carrier tubulare con allopurinolo… • …..

37. La claritromicina: un antibiotico da giovani? (Schembri S et al. BMJ 2013;346:f1235)

38. La claritromicina: un antibiotico da giovani? (Schembri S et al. BMJ 2013;346:f1235) • Hazard ratios for cardiovascular events in patients aged: • - 60 or below: 1.01(0.36-2.91). • - 60-79: 1.47 (1.01-2.14) • - over 80: 1.68 (1.05-2.69)

39. L’età in sé può condizionare la scelta dell’antibiotico: il caso delle meningite

40. Rischio di ADRs: non solo antibiotici. L’esempio dei fattori di rischio per colite pseudomembranosa età-correlati • Ipocloridria età-correlata • Ipocloridria iatrogena • Malnutrizione • Immunosenescenza • Selezione ceppi più aggressivi • Degenerazione del microbioma • Polipatologia • Contatti crescenti con strutture sanitarie

41. Rapporto Firmicutes/Bacteroides in funzione dell’età (Mariat D et al. BMC Microbiology 2009, 9:123)

42. Flora microbica intestinale ed età (Woodmansey EJ. J Appl Microbiol 2007; 102: 1178)

43. Età e risposta al trattamento: il caso della colite pseudomembranosa (Louie TJ et al. J Am Geriatr Soc 2013; 61:222)

44. Età e rischio di ADRs: il caso della TBC(Marra F et al. INT J TUBERC LUNG DIS 2007; 11:868)

45. Nella sepsi monomicrobica da Enterococco sempre due antibiotici (es. vancomicina e gentamicina): tollerabilità. Nella sepsi monomicrobica da Pseudomonas: possibile analogia con quella da Enterococco Nuove conoscenze sulla sensibilità: implicazioni per l’anziano

46. Il significato della resistenza: il caso dei carbapenemici • Carbapenem Resistance and Mortality in Institutionalized Elderly With Urinary Infection JAMDA xxx (2013) 1e5 • Marinosci F, Zizzo A, Coppola A, Rodano L, Laudisio A, Antonelli Incalzi R Conclusions: In elderly in-patients, UTI from carbapenem-resistant germs is an independent risk factor for 6-month mortality, irrespective of the etiologic agent. Further studies are needed to clarify the mechanisms underlying this association.

47. Terapia topica: il condotto auditivo esterno(Karaca CT et al. Am J Otolarin 2013..):

48. Colistina

49. Colistina topica: endovescicale • We delivered 100.000 UI of colistine in isotonic saline solution 50 ml through a single urinary catheter three times a day for seven (patients 2 and 3) and two days (patient 1). The catheter was closed after the instillation and reopened 90’ thereafter. We reasoned that two daily deliveries, like for aerosolized colistine, might not effectively treat cystitis because of the rapid dilution by excreted urine and the removal of residual drug by urinary flow once the catheter has been reopened. Thus, three daily instillations seemed a more logical choice. We used a 50 ml solution to minimize the risk of overfilling at the end of the 90’ irrigation time in the very frail patient, who frequently suffers from reduced bladder capacity and ureteral reflux.

50. Gli outcome convenienti: modifica della chemiosuscettibilità come obiettivo del trattamento(Linsenmeyer TA et al. J Spin Cord Med 1999; 22: 252)