Genetske osobine PCOS

1. Genetske osobine PCOS Dinka Pavičić Baldani* i Ksenija Geršak** *Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet KBC Zagreb, Klinika za ženske bolesti i porode Zavod za humanu reprodukciju **Sveučilište u Ljubljani, Medicinski fakultet Univerzitetni Klinični Center Ljubljana Ginekološka Klinika Zavod za genetiku

2. PCOS - DEFINICIJA Multisistemski endokrinoški, metabolički i reprodukcijski poremećaj Karakteriziran oligo/anovulacijama, hiperandrogenizmom i policističnim jajnicima debljina hiperinzulinemija FSH/LH

3. Stein-Leventhal sindrom, 1935 Etiologija i patogeneza nedovoljno poznati

4. PCOS – DIJAGNOSTIČKI KRITERIJI • Oligo / anovulacije • Klinički i / ili biokemijski • hiperandrogenizam • NIH / Bethasda,1990 • klinički/biokemijski višak androgena • Oligo/anovulacij i/ili UZV PCO • AE-PCOS Society, 2006 isključiti ostale bolesti • 2 od 3 simptoma • oligo / anovulacije • klinički i/ili biokemijski hiperandrogenizam • Policistični jajnici – UZV • Rotterdam, 2003 NEPOSTOJANJE UNIVERZALNOG DIJAGNOSTIČKOG KRITERIJA DOVODI DO NEKONZISTENTNOSTI PODATAKA I OTEŽANOG ISPITIVANJA ETIOLOGIJE I PATOGENEZE PCOS.

5. NIH kriteriji 6-10% Rotterdam kriteriji 15-22% PCOS – INCIDENCIJA • Hrvatska • 18,4% • Šimunić i sur. Jedna od najčešćih bolesti u ljudi Najčešća endokrinopatija i najčešći ginekološki poremećaj žena reprodukcijske dobi

6. PCOS – najveći zdravstveni rizik žena reprodukcijske dobi KARCINOMI endometrij, dojka?, ovarij? ESTETSKI Akne, hirzutizam, alopecija METABOLIČKI I KV REPRODUKCIJSKI Neplodnost, OHSS • -debljina • -inzulinska rezistencija • intolerancija glukoze • tip 2 dijabetes • dislipidemija • hipertenzija OPSTETRIČKI spontani pobačaji gestacijski dijabets hipertenzija preeklampsija OSTALI -Apneja u spavanju -Masna jetra -Depresija

7. PCOS - liječenje kozmetičkoestetskoliječenje ciklički gestageni antiandrogena HNL liječenje neplodnosti age 15 30 45 50 60 Prevencija i liječenje opstetričkih i metaboličkih poslijedica

8. PCOS – genetski uvjetovana bolest • 35% majki i 40% sestara bolesnica s PCOS ima PCOS • dodatno još 24% sestara ima hiperandrogenemiju • Braća -  dislipidemija, inzulinska rezistencija, hiperandrogenemija (DHEAS) • 70% članova obitelji - hiperinzulinemija • Studije na blizancima – koeficijent nasljednosti 0.79 (1.0 kompletno nasljedna bolest) Vink JM. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2000-4, Kahsar-Miller MD. Fertil Steril 2001;75:53-8 Legro RS. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:149566-60; Legro RSJ Clin Endocrinol Metab 2002;87:2134–8.

9. Velika raznolikost fenotipova – poremećaj na razini više gena

10. PCOS – kompleksan genetski poremećaj Nutritivni čimbenici Predisponirajući geni Intrauterini čimbenici Hiperandrogenizam Hiperinzulinemija IUGR Endokrini disruptori

11. geni uključeni u energetsku hemostazu geni uključeni u sekreciju gonadotropina PREDISPONIRAJUĆE GENETSKE VARIJANTE GENSKI POLIMORFIZMI geni uključeni u sintezu i djelovanje androgena geni uključeni u sintezu i djelovanje inzulina proinflamatorni genotip INFLAMACIJA HIPERANDROGENIZAM INZULINSKA REZISTENCIJA Geni kandidati – pretpostavljena uloga u patofiziologiji PCOS

12. POCS - bolest iz paleolitskog doba • PCOS globalno prisutan • Prevalencija slična među različitim rasama i narodima • PCOS genotip nastao prije emigriranja ljudi iz Afrike • (prije rasne diobe) Azziz, 2011; Liu 2006; Douglas 2006, Yildiz, 2008

13. Nepovoljni životni uvjeti ↓ broja poroda “loše” polimorfne varijante gena relativni infertilitet ↑ razmaka između trudnoća obrana od gladi PREŽIVLJENJE Proinflamatorno stanje – ↓infekcije hiperandrogenemija debljina ↓ krvarenja + inzulinska rezistencija Moderni životni uvjeti + hiperandrogenizam ↑ koagulabilnost ↓ fibrinoliza ↑ retencije vode i Na ↑ simpatikusa proinflamatorni genotip dijabetes ATEROSKLEROZA I KVB PCOS hipertenzija dislipidemija Escobar-Morreale, 2005

14. Utjecaj čimbenika okoliša na predisponirajuće gene Nutritivni čimbenici Predisponirajući geni Endokrini disruptori – bisphenol A

15. PCOS počinje već in utero Hiperandrogenizam Hiperinzulinemija IUGR Predisponirajući geni Epigenetski mehanizmi

16. Vrijeme intrauterine aktivacije predisponirajućih gena određuje kasniji fenotip Intrauterina izloženost povišenim vrijednostima androgena/laboratorijske životinje Rana trudnoća Kasna trudnoća Hiperandrogenizam Anovulacija PCO izgled jajnika Povišen LH Hiperinzulinemija debljina Hiperandrogenizam Anovulacija PCO izgled jajnika Abbott, 2005,2008,2009;Dumesic,2005,2007

17. Intrauterina izloženost povišenim vrijednostima androgena/ljudi • Normalno u ljudi aromataza posteljice i  SHBG štite fetus od viška androgena • Osim kod deficijencije aromataze ili pothranjenosti • PCOS ??? • Hiperinzulinemija - umanjuje funkciju aromataze – fetalna ovarijska hiperplazija • Kliničke studije • Studije samo o vrijednostima androgena u djeteta PCOS majki nakon poroda • Nema studije o vrijednostima androgena u fetusu • Djeca majki s PCOS povišen AMH Hickey 2009; Homburg 2009; de Zagher, 2009; Hart, 2011;

18. Ograničenja studija gena kandidata • Korištenje različitih dijagnostičkih kriterija • Relativno mali uzorak u učinjenim studijama • Istraživani samo jedan ili dva polimorfizma za jedan gen • Nije analizirana povezanost istraživanih gena s nekim drugim genima ili čimbenicima okoliša.

19. skeniranje cijelog genoma Genome-wide association studije DNA microarray – genotipizacija do milijun SNP – varijacije u cijelom genomu Tehnologija skupa i nedostupna Rješenje problema – budućnost

20. Sadasnjost - nastavak otkrivanja novih gena kandidata i provođenje replikacijskih studija Studije gena kandidata

21. Dobivanje genetske informacije omogućiti će razumijevanje patofiziologije i imati veliki utjecaj na klinički pristup i liječenje bolesnica s PCOS

22. Zaključak • PCOS ozbiljna bolest s ozbiljnim poslijedicama • Postavljanje dijagnoze mora biti temeljeno na jasnim kriterijima • Jasna genetska uvjetovanost: • Reperkusije na: • Ženu tijekom cijelog života • Sestre, braću i djecu • Dobra kontrola glikemije u trudnoći • Modifikacija životnih navika, izbjegavanje endokrinih distruptora