Genetske osnove atrijalne fibrilacije

1. Genetske osnove atrijalne fibrilacije Dr sci Samra Međedović, docent Dr sci danijel pravdić, docent

2. Atrijalna fibrilacija • Atrijalnafibrilacija jedan je od najčešćihdisritmija u odraslihosoba • Pravimehanizambolestinije u potpunostipoznat • Teorijamehanizmaatrijalnefibrilacijezahtjevarazumjevanjemehanizmaponovnog ulaska(re-entry) što je poremećajširenjaimpulsa • Abnormalno propagiranjeimpulsanastajekadaimpulsputujeunutarabnormalnogkruga

3. Mehanizam atrijalne firbilacije • Ponovni ulazak (re-entry) a) Sinusni impuls aktivira prostor A. b) Preuranjeni otkucajnastao u prostoru B je u nemogučnosti da stigne u prostor A zbogumješanog tkiva koji ostaje otporan na postupak sinusnog otkucaja. c) Preuranjani stimulusiputuju sporopreko alternativnog putanazad u prostor A, dozvoljavajući dovoljno vremena za oporavak prostora A ida bude pokrenut. d) Prostor A ponovo pokrene prostor B, iciklus sam sebe podržava. Ovaj primjer ilustracije je mehanizam tipičnog atrijalnogpodrhtavanja. Veenhuyzen et al. 2004

4. Uzročnici atrijalne fibrilacije • Hipertenzija • Primarne srčane bolesti (koronarna arterijska bolest) • Dugotrajne bolesti (karcinom) • Hipertireoza • Alkohol • Reumatoidni artritis • Pušenje

5. Natrijum-kalium pumpa Uloga natrijum-kalium pumpe je primjer primarnog aktivnog transporta.Dva nosioca proteina na lijevoj strani slike koriste ATPda ispumpavaju natrijum van ćelije prema koncetracionom balansu. Proteini na desnoj strani slike koriste sekundarni aktivni transport da umpupavajukalium u ćeliju.

6. Gap veze Otvorena gap veza, sastoji se od šestidentičnihkoneksin proteina. Svaka od ovih šest jedinica pojedinačnipolipeptidkojije četiri puta usidren u membranu (četverostrukitransmembralni proteini).

7. Genetika atrijalne firbilacije (Lemmens et al. 2011)

8. Genske forme atrijalne fibrilacije • Fmilijarna atrijalna fibrilacija - rijetke familijarne forme različitih loci kao i mutacije različitih gena Različite mutacije gena koji kodiraju za: • Natrium kanale – SCN5A, SCN1B i SCN2B • Kalium kanale – KCNQ1, KCNE2, KCNJ2, KCNE5 i KCNA5 • Natriuretični peptid (ANP) • Koneksin 40 • Dodatni geni na lokusima hromozoma 10q22, 6q14-16 i 5p15 treba ispitati u budućnosti

9. Mutacije gena natrium kanala • Ljudski srčani natrium kanal • SCN5A – odgovoran za brzu depolarizaciju kardiomiocita; dva mehanizma djelovanja: dobijanje i gubljenje funkcije su predloženi za različite sindrome; obično je povezan sa srčanim bolestima (Brugada sindrom, progresivni konduktivni efekt, dilataciona kardiomiopatija i atrijalna fibrilacija) • SCN1B i SCN2B – odgovorni za amplitudu natrium kretanja; nisu identificirane različite varijacije

10. Mutacije gena kalium kanala • Kretanje kaliuma kroz kanale sa električnim potencijalom • KCNQ1 – gen koji kodira za formiranje pora α subjedinice kalium kanala sa električnim potencijalom; povećana repolarizacija djelovanja atrijalnog potencijala; mutacija izaziva dugi QT sindrom kao i samu atrijalnu fibrilaciju • KCNE2, KCNJ2 i KCNE5 – drugi geni odgovorni za kalium kanale identificirani; povečana repolarizacija djelovanja atrijalnog potencijala • KCNA5 – mutacija izaziva gubitak funkcije; zakašnjeloj repolarizaciji djelovanja atrijalnog potencijala

11. Atrijalni natriuretični peptid • Natriuretični peptid prekursor gen (ANP) • NPPA – identificirna mutacija u gubitku stop kodona u genu rezultirajući u dugom peptidu; • prouzrokuje smanjenje dužine djelovanja atrijalnog potencijala; • može prouzrokovati strukturalne promjene rezultirajući u atrijalnoj fibrozi zbog visoke koncentracije mutantnog ANP

12. Koneksin 40 • Koneksini formiraju gap veze između ćelija i dozvoljavaju nisku otpornost električnom spajanju ćelija • GJA5 – kodira koneksin 40 u visokom nivou je ekspresiran u atrijima; kod idiopatske atrijalne fibrilacije identificirane su četiri nejasne mutacije od kojih su tri somatskog porijekla; mutacija izaziva disperzija kondukcione gustoče • GJA1 – nedavni identificiran gen koji kodira koneksin 43 čija mutcija izaziva samo atrijalnu fibrilaciju

13. Dodatni geni • Mutacijegenanarazličitimhromozomimasupovezanisaatrijalnomfibrilacijom – dodatnaistraživanjapotrebna • ZFHX3 gen nahromozomu 16q22– funkcijanepoznata • rs2200733 i PITX2 nahromozomu 4q25 – funkcijanepoznata • KCNN3 nahromozomu 1q21 – funkcijanepoznata • PRRX1 nahromozomu 1q24 – transkripcionifaktorekspresiran u razvijenomsrcu • CAV1 nahromozomu 7q31 – celularnimembranski protein uključen u signalnutransdukciju • SYNE2 nahromozomu 14q23 – razne nesprin-2 izoformevisokoekspresirane u srcu • FBP1 i 2 nahromozomu 9q22 – odgovoranzaglukogeogenezi • HCN4 nahromozomu 15q24 – odgovoranzasrčanuhiperpolarizacionuaktivacijucikličnignukleotid-povezanogkanala • MYOZ1 nahromozomu 10q22 – ekspresiran u skeletnomisrčanommišićuiinteraktirasabrojnimproteinima

14. Kompleksna genetika atrijalne fibrilacije • Gen sakroplazmatičnog retikuluma kalcium ATP-ase (SERCA2) regulatorni protein – sakrolipin (SLN) je efektivni infibitor SERCA2 i visoko je ekspresiran u atrialnimmiocitima; mutacija se odnosi na polimorfizamtransverzijeguanina u citozin na 65 poziciji; izaziva atrijalnu fibrilaciju;potrebna dalja istraživanja • Geni renin-angiotensin sistema (RAS) – angiotensin II izaziva atrialnu fibrilaciju koji može rezultirati u povečanju kondukcione heterogenosti,kondukcioniblok,imogućnost ponovnog ulazka (re-entry); mutacije RAS-a susljedeće: • polimorfizamgenaangiotensin-konvertingenzima I/D, • T174M, M235T, G-6A, A-20C, G-152A i G-217A polimorfizmiangiotensingena, • A1166C polimorfizangenaangiotensina II tip I receptora

15. Kompleksna genetika atrijalne fibrilacije • Inflamacija • eNOS-786C zajednosaminK S38G je polimorfizamgena (SNP sinteza u endotelijalnomnitričnomoksiduodgovoranzuantioksidacijeiinflamaciju) supovezanisaatrijalnomfibrilacijom • C-1306T polimorfizammatriksa metaloproteinaze-2 gena (MMP2) i A-592C polimorefizam interleukina-10 (IL-10) supovezaniatrijalnomfibrilacijom

16. Zaključci • Geni odgovorni za nastanak atrijalne fibrilacijepovezuju se snatrijumkalium pumpomikoneksinima • Potrebnasudodatnaistraživanjazaidentifikacijufunkcijegenakojisupovezani s atrijalnomfibrilacijom • Poznavanje genetske podloge u razumijevanju bolesti kao što su Brugada sindrom i sindrom produljenog QT intervala i njihovo uspješno liječenje, predstavlja značajan iskorak u genetskim istraživanjima srčanih aritmija pa tako i atrijalne fibrilacije

17. Brugada R., Tapscitt T., Czernuszewicz G.Z., Marian A.J., et al., 1997, Identification of genetic locus for familial atrial fibrillation, The new Englans Journal of Mediciene, 336, 13, 905-911 • Darbar D., Herron K.,J., Ballow J.,D., Jahngir A., Gersh B.,J., Shenn W., K., 2003, Familial atriasl fibrillation is a genetilally heterogenous disorder, Journal of the American College of Cardiology, 41, 12, 2185-2192 • Ellinor P.T., Lunetta K.L., Albert C.M., Glazer N.L., Ritchie AM.D., Smith A.V., Arking D.E., et al., 2012, Meta-analysis identifies six new sasceptility loci for atrial fibrillation, Nat Genet, 44(6), 1-13 • Lennems R., Hermans S., Nuyens D., Thijs V., 2011, Geneticsof atrial fibriallation and posssible implications for ischemic stroke, Stroke research and treatment, 2011, 1-7 • Roberts R., 2006, Mechanisms of disease: Genetic mechanisms of atrial fibrillation, 3 (6), 276-282 • Tsai C.T., Lai L.P., Hwang J.J., Lin J.L., Chiang F.T., 2008, Molecular genetics of atrial fibriallation, Journal of the American College of Cardiology, 52, 4, 241-250 • Veenhuyzen G.D., Simpson C.S., Abdollah H., 2004, Atrial fibrillation, Canadian Medical Association Journal, 171 (7), 755-760 Reference

18. Hvala Vam na pažnji...