Reazioni avverse e Interazioni tra farmaci : classificazione e meccanismi

1. Reazioni avverse e Interazioni tra farmaci: classificazione e meccanismi Bergamo, 19 settembre 2009 Luca Pasina Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano

2. Definizioni: • Effetto collaterale:qualsiasi effetto che insorga a dosi normalmente impiegate nell’uomo e che sia correlato alle proprietà farmacologiche del farmaco. (natura farmacologica dell’effetto, non intenzionalità, no overdose) es. secchezza fauci o ritenzione urinaria farmaci anticolinegrici • Reazione avversa (ADR): risposta ad un farmaco che sia nociva e non intenzionale e che avvenga alle dosi normalmente usate nell’uomo per la profilassi e la terapia. (fenomeno dannoso, coinvolgimento di fattori individuali) es. anemia emolitica nei soggetti con favismo • Evento avverso: qualsiasi manifestazione che si può presentare durante trattamento ma senza chiara correlazione causa effetto (relazione temporale) • Evento o ADR grave • morte paziente • ospedalizzazione • invalidità persistente • anomalia congenita o difetto alla nascita

3. Classificazione delle ADR Periodo insorgenza Gravità Tipo

4. Periodo insorgenza • Acute: entro 60 minuti • Subacute: 1-24 ore • Latenti: > 2 giorni

5. Gravità • Lievi: non richiedono sospensione o cambiamento della terapia • Moderate: richiedono cambiamento della terapia, trattamenti addizionali, ospedalizzazione • Gravi: potenzialmente fatali

6. Tipo di ADR Tipo A (Augmented): dose-dipendenti e prevedibili Tipo B (Bizarre): imprevedibili Tipo C (Chronic): croniche e dose-tempo dipendenti Tipo D (Delayed): ritardate Tipo E (End ofuse): reazioni da sospensione Tipo F (Failure): insuccesso terapeutico

7. Esempi: Bradicardia e ipotensione da β-bloccanti Diarrea da lassativi Ipoglicemia da insulina

9. Esempi di reazioni di tipo B • Reazioni allergiche : • Poco gravi: rash da penicillina • Gravi: Sindrome di Stevens-Johnson da sulfonamidi • Geneticamente determinate: • Favismo o Defictit G6PD (glucosio-6-fosfato-deidrogenasi): anemia emolitica acuta da sulfonamidi, primachina… • Reazioni muscolari • mialgia, miosite, miopatia da statine

10. Reazioni tipo B: spesso associate a ritiro dal commercio del farmaco Troglitazione Tossicità epatica Cisapride Aritmie cardiache Cerivastatina Rabdomiolisi ……

11. Esempi: Tumore seno o complicazioni tromboemboliche da contraccettivi orali, TOS Osteoporosi da steroidi

12. Reazioni tipo D: • Poco comuni • Normalmente dose-, tempo-dipendenti • Reazioni sul feto durante la gravidanza (teratogene) • Reazioni di farmaci che passano nel latte materno • Reazioni di farmaci che inducono tumore • Reazioni tipo E: • Effetti da sospensione dopo trattamento lungo termine: • es. sindrome da sospensione SSRI (disturbi equilibrio, nausea, vomito..) • Effetti da rimbalzo • es. ansia e insonnia dopo sospensione improvvisa benzodiazepine

13. Reazioni tipo F: • Poco comuni • Dose dipendenti • Potenzialmente dipendenti da interazioni tra farmaci • (tipo A ??)

14. Interazioni tra farmaci: classificazione e meccanismi Definizione: Alterazione della risposta farmacologica o clinica a due o più farmaci somministrati contemporaneamente tra loro, rispetto alla risposta attesa dai farmaci somministrati singolarmente Possibili effetti: Sinergico o additivo (somma degli effetti-ricercate o ADR) Antagonista (diminuzione o scomparsa) Potenziamento (azione di uno solo dei due farmaci-ADR)

15. Classificazione: • A) Interazioni farmacocinetiche: • Alterazioni della cinetica di un farmaco in seguito all’effetto di un altro farmaco • B) Interazioni farmacodinamiche: • Interferenza tra l’azione di due farmaci attraverso un’azione diretta o indiretta: • diretta o competitiva (2 farmaci agiscono sullo stesso recettore) • indiretta o non-competitiva (2 farmaci agiscono su recettori diversi, ma correlati fisiologicamente)

16. Interazioniditipofarmacocinetico • Alterazioni della cinetica del farmaco A indotta dalla somministrazione del farmaco B: • Assorbimento • Distribuzione • Metabolismo • Escrezione Roden DM, Nature (1) 2002

17. 1) ASSORBIMENTO • interazioni dirette: natura chimico-fisica • interazioni indirette: alterazione di uno o più fattori che regolano l'assorbimento dei farmaci: • alterazioni del pH gastrointestinale • alterazioni dello svuotamento e della motilità gastrointestinale • alterazioni della flora batterica intestinale • modulazione glicoproteina-P

18. Dirette: natura chimico-fisica(prima del processo di assorbimento) • formazione di chelati insolubili e non assorbibili nel lume gastrointestinale Utile separare somministrazione dei farmaci di almeno 2 ore

19. Indirette: • a) alterazioni del pH gastrointestinale • alterazione pH tratto GI può causare alterazione solubilità farmaci, alterando velocità e quantità farmaco assorbito • Farmaci che modificano il pH: • antiacidi (senza obbligo ricetta) • antagonisti dei recettori H2 • inibitori della pompa protonica

20. Indirette: • b) alterazioni dello svuotamento e della motilità gastrointestinale • Alterazioni velocità di svuotamento gastrico può influenzare velocità di assorbimento farmaci (assorbiti a livello dell'intestino tenue). Indice terapeutico ristretto • Rallentamento dello svuotamento gastrico: aumento tempo di transito intestinale, assorbimento e concentrazione plasmatica • 2. Aumento della velocità di svuotamento gastrico: riduzione tempo di transito, assorbimento e concentrazione plasmatica Utile separare somministrazione dei farmaci di almeno 2 ore

21. Indirette: c) alterazioni della flora batterica intestinale Indotte da antibiotici possono causare alterazioni del metabolismo/attivazione intestinale di alcuni farmaci

23. Indirette: • d) modulazione glicoproteina-P • pompa di efflusso transmembranaleATP-dipendente: trasporto contro-gradiente di farmaci verso lo spazio extracellulare. • inizialmente studiata in alcuni tumori (ovarici, mammari, neuroblastomi, leucemie e sarcomi): presente in quantità elevate • espulsione chemioterapici dalle cellule tumorali con conseguente riduzione dell’attività • tra i fattori responsabili della • farmacoresistenza ai chemioterapici

24. Localizzazione PgP • Sovraespressa nei tessuti tumorali ma normalmente presente in fegato, pancreas, rene, intestino, barriera ematoencefalica, placenta, testicoli • influenza meccanismi di assorbimento, distribuzione ed eliminazione • funzione protettiva: • favorisce escrezione urinaria, biliare e intestinale di metaboliti endogeni ed esogeni • previene accumulo in organi particolarmente delicati come cervello, gonadi, midollo osseo e nel feto

25. Modulazione glicoproteina P • (evidenze ottenute per lo più in vitro) • alterazione quantità di farmaco assorbito • metabolizzato a livello epatico • escreto a livello renale • inibizione PgP(reni, fegato, dotti biliari): ↓ escrezione e ↑ concentrazioni plasmatiche • induzione PgP(reni, fegato, dotti biliari): ↑ escrezione e ↓ concentrazioni plasmatiche A [A]plasm (substrato PgP) A + B ↑[A]plasm (substrato PgP) (inibitore PgP)

26. Inibitori della PgP per superare la resistenza ai chemioterapici

27. 2) DISTRIBUZIONE: • spiazzamento dalle proteine plasmatiche e/o tissutali • Legame temporaneo e reversibile: • albumina • globuline • glicoproteine • lipoproteine • Farmaco A può spiazzare una quota del farmaco B (legato) aumentandone la quota libera • ridotto indice terapeutico • percentuale di legame alle proteine plasmatiche superiore al 90% (es. antiepilettici, anticoagulanti cumarinici, sulfaniluree, salicilati, FANS) funzione di trasporto e deposito inerte

28. POSSIBILI EFFETTI: • aumento transitorio della concentrazione di farmaco “spiazzato” (affinità minore) • incremento compensatorio di metabolismo e/o escrezione e ridistribuisce su proteine tissutali aspecifiche • non clinicamente rilevantinella maggior parte dei casi

29. 3) METABOLISMO: • Fasi del metabolismo di un farmaco: • Fase I • reazioni ossidazione, riduzione, idrolisi (CYP) • (introduzione gruppi idrofili) • Fase II • reazioni coniugazione (a. glucuronico, glutatione, glicina, glicosamina - sui gruppi inseriti in fase I) Formazione composti più idrosolubili e più facilmente eliminabili metaboliti inattivi (A) metaboliti attivi (A) metaboliti tossici (A) Fase I Fase II Farmaco A Prodotti di escrezione (A) CYP UGT (uridindifosfoglicuronosiltransferasi) +/- +/- Farmaco B Farmaco B

30. Interazioni a livello dei Citocromi P450 (CYP) • Sedi: • fegato • mucosa gastrointestinale • Meccanismi: • INIBIZIONE • competizione reversibile per i siti di legame dell’enzima • inattivazione dell’enzima • INDUZIONE • aumento della sintesi dell’enzima

31. a) Inibizione enzimatica: • tempi brevi (24-48 ore dalla co-somministrazione) • fenomeno dose-dipendente: inizia quando vengono raggiunte nel sito d’azione le concentrazioni sufficienti ad avviare il processo di inibizione enzimatica • scompare rapidamente dopo la sospensione o la riduzione del dosaggio del farmaco inibitore • Rilevanza clinica: • indice terapeutico del farmaco coinvolto • concentrazione plasmatica iniziale del farmaco inibente

33. b) Induzione enzimatica • giorni o settimane per sintesi di nuovi enzimi • tempo necessario dipende da vari fattori: • velocità di sintesi proteica • effetto massimo si osserva dopo 2-3 settimane • rischio persiste dopo la sospensione del farmaco induttore per un periodo di tempo corrispondente (es. paracetamolo -alcool) • effetti diversi a seconda attività metaboliti • meno attivo del composto di origine: riduzione degli effetti terapeutici • più attivi del composto di origine: potenziamento dell’azione, rischio tossicità (es. codeina-morfina) Farmaco A (induttore) Farmaco B (substrato CYP) CYP CYP

35. http://medicine.iupui.edu/flockhart/clinlist.htm

36. Effetti sinergici su CYP 3A4 e glicoproteina-P

38. Difficile quantificare il contributo relativo all’interazione della PgP e del CYP3A4 all’interno del tessuto intestinale ed epatico a causa della complessità dei meccanismi coinvolti

39. Interazioni non sempre prevedibili sulla base dei meccanismi noti

40. Simvastatina-amiodarone/ciprofloxacina: debole inibizione CYP 3A4

41. Cerivastatina e rabdomiolisi • duplice via metabolica • basso volume di distribuzione (scarsa penetrazione nei tessuti periferici per elevato metabolismo epatico) ipotesi di eccellente profilo sicurezza

42. Polimorfismi genetici • Definizione: caratteristica monogenetica che si presenta nella popolazione con due fenotipi, il meno frequente dei quali esiste in almeno l'1-2% della popolazione. • Citocromi con polimorfismi: 2C9, 2C19, 2D6 • “lenti o PM” o (poormetabolizer). Rischio di accumulo di un farmaco, potenziale tossicità • “normali o EM” (extensivemetabolizer) • “ultrarapidi o UM” (ultrarapidmetabolizer). Riduzione dell’effetto del farmaco o tossicità da metaboliti

43. Inibizione enzimatica in soggetti PM può determinare aumento della tossicità di un farmaco o ridurre effetto terapeutico se metabolita è attivo

44. Uomo di 62 anni: polmonite bilaterale dei lobi inferiori e micosi alveolare. Terapia: ceftriaxone, claritromicina, voriconazolo e codeina (25mg/TID) • 4° giorno di ospedale: coma • dosaggio plasmatico codeina: 114 μg/L (range normalità 13 – 75 μg/L) • dosaggio plasmatico codeina-glucuronide: 361 μg/L (range normalità 700 - 1670 μg/L) • dosaggio plasmatico morfina: 80 μg/L (range normalità 1 – 4 μg/L) • dosaggio plasmatico morfina 6-glucuronide: 136 μg/L (range normalità 1 – 13 μg/L)

45. Genotipizzazione: “ultra-rapido” per CYP2D6 • Claritromicina e voriconazolo: inibitori CYP3A4 (80 % della clearance codeina) • IRA: riduce eliminazione renale di morfina e suo metabolita attivo (morfina-6-glucuronide) • Accumulo morfina e metaboliti con conseguente tossicità SNC. Naloxone fino a completo recupero

46. Segnale di allerta intergrato al sistema di prescrizione (Olanda) Swen et al. Clin Pharmacol & Ther. 2008

47. 4) ESCREZIONE RENALE • Principale via di eliminazione dei farmaci • Escrezione renale di un farmaco può essere modificata: • competizione per la secrezione tubulare • alterazioni pH urinario

48. a) secrezione tubulare • competizione sullo stesso meccanismo di trasporto attivo a livello del tubulo prossimale • riduzione della filtrazione glomerulare: accumulo di uno dei due composti e potenziale incremento della tossicità

49. Interazioniditipofarmacodinamico • Alterazioni della risposta farmacologica al farmaco A indotta dall’azione diretta o indiretta del farmaco B a livello del recettore o della funzione • avvengono senza modificazioni farmacocinetiche • MECCANISMO • diretto o competitivo • 2 farmaci agiscono sullo stesso recettore • indiretto o non-competitivo • 2 farmaci agiscono su recettori diversi, ma correlati fisiologicamente • RISULTATO • effetto sinergico • potenziamento di un determinato effetto farmacologico e aumento del rischio dei suoi effetti collaterali • effetto antagonista • diminuzione o annullamento di un effetto atteso: riduzione dell’efficacia terapeutica

50. Diretto o competitivo: azione su stesso recettore