Traitements adjuvant et néoadjuvant dans le cancer du pancréas

1. Traitements adjuvant et néoadjuvant dans le cancer du pancréas Tamara Matysiak-Budnik IMAD & Service d’Hépato-Gastroentérologie, Hôtel Dieu, CHU de Nantes

2. Cancer du pancréas: importance du problème • Seulement 10 à 15% résécables au diagnostic • Survie à 5 après la résection: 15 à 20% • Récidive: - locale: 50 à 86% - métastatique (foie, péritoine): 20 à 92% Gutt et al Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008

3. Cancer du pancréas: facteurs de risque de récidive après la chirurgie • Taille de la tumeur (>2cm) • Statut ganglionnaire (N0 versus N1) • Marges de résection: - complète microscopique (R0) - complète macroscopique (R1) - incomplète macroscopique (R2) Winter et al J Gastrointest Surg 2006;10:1199 Sperti et al Worl J Surg 1997;21:195

4. Traitements adjuvants et néoadjuvants: Rationnel • Récidive après résection « à visée curative »: 70 à 90%  Grande capacité des cellules tumorales à surmonter les mécanismes de l’homéostasie tissulaire  Chirurgie insuffisante

5. Traitements néo- et adjuvants: Moyens • Radiothérapie (RT): Amélioration du contrôle local • Chimiothérapie (CT): Diminution du risque de récidive à distance • Radio-chimiothérapie (RT-CT): Effet combiné, effet radiosensibilisant

6. Traitements adjuvants

7. Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil Survie médiane (mois) Norvège Survie à 2 ans Survie à 5 ans No Adriamycine + Mitomycine C + 5-FU 23* 43%* 30 4% 8% 11 31 32% Observation * Différence significative Bakkevold et al Eur J Cancer 1993;29A:698-703

8. Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil Survie sans récidive à 5 ans Japon Survie à 5 ans No 56% chirurgie R0 Mitomycine C + 5-FU 81 8.6% 11.5% 18% 77 7.8% Observation Takada et al Cancer 2002;95:1685-95

9. Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil ESPAC= European Study Group for Pancreatic Cancer ESPAC-1 Europe Survie médiane (mois) Survie à 5 ans Survie à 2 ans No 80% chirurgie R0 40%* 21%* 21* 5-FU + LV 147 15.5 142 8% No 5FU+LV 30% * Différence significative Neoptolemos et al N Engl J Med 2004;350:1200-10

10. Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil Survie médiane (mois) Japon Survie à 5 ans No 100% Chirurgie R0 Cisplatine + 5-FU 26.4% 45 12.5 15.8 44 14.9% Observation Kosuge et al Jpn J Clin Oncol 2006;36:159

11. Chimiothérapie adjuvante à base de Gemcitabine CONKO= Charité Onkologie CONCO Allemagne /Autriche Survie sans récidive (mois) Survie médiane (mois) No 80 % Chirurgie R0 13.4* Gemcitabine 179 22.1 175 6.9 20.2 Observation *Différence significative, Bénéfice pour R0 et R1 Oettle et al JAMA 2007;297:267-77

12. Chimiothérapie adjuvante à base de Gemcitabine Survie sans récidive Survie médiane (mois) Japon Survie à 2 ans No 11.4* Gemcitabine 58 22.3 48.3% 60 5 18.4 39.8% Observation * Différence significative Kosuge et al Eur J Cancer 2007 (A3504)

13. Chimiothérapie adjuvante - essais: Gemcitabine versus 5FU ESPAC-3 (Europe + Australie + Nouvelle Zélande) Observation 5-FU + LV / 6 mois R Chirurgie Gemcitabine / 6 mois

14. Radio-Chimiothérapie adjuvante GITSG = Gastrointestinal Tumor Study Group GITSG USA Survie médiane (mois) Survie à 2 ans No 100 % Chirurgie R0 5-FU-RT  5-FU (20 Gy x 2) 20* 42%* 21 22 11 15% Observation *Différence significative Kalser et al Arch Surg 1985;120:899-903

15. Radio-Chimiothérapie adjuvante EORTC= European Organization for Research and Treatment of Cancer EORTC Europe Survie médiane (mois) Survie à 2 ans Survie à 5 ans No 5-FU cont. + RT (20 Gy x 2) 17.1 60 37% 20% 54 12.6 23% 10% Observation Klinkenbijl et al Ann Surg 1999;230:776-82

16. Radio-Chimiothérapie adjuvante ESPAC= European Study Group for Pancreatic Cancer ESPAC-1 Europe Survie médiane (mois) Survie à 5 ans Survie à 2 ans No 80% chirurgie R0 5FU-RT (20 Gy x 2) 29% 10% 15.9 145 17.9* 20%* 41%* 144 No 5FU-RT * Différence significative Neoptolemos et al N Engl J Med 2004;350:1200-10

17. Radio-Chimiothérapie adjuvante RTOG= Radiation Therapy Oncology Group RTOG USA Survie médiane (mois) No 44% chirurgie R0 Total 18.8 221 GEM 5FU-RT  GEM 20.5* Tête 187 5FU 5FU-RT 5FU Total 16.9 221 16.9 Tête 194 * Différence significative Regine et al JAMA 2008;299:1019-26

18. Radio-Chimiothérapie adjuvante – essais en cours EORTC 40013 GEM  GEM-RT R Chirurgie Gemcitabine Phase II positive, Phase III prévue

19. Radio-Chimiothérapie adjuvante – essais en cours • 5-FU+ Cisplatine + Intérferon alpha + RT • Biothérapies + RT • Vaccins + RT

20. Radio-Chimiothérapie adjuvante – Méta-analyse de 5 études RT CT RT: pas de bénéfice CT: - 25% de risque de décès Stocken et al Br J Cancer 2005;92:1372

21. Traitements néo-adjuvants

22. Traitements néo-adjuvants vs adjuvants Objectifs: les mêmes - Contrôle de la maladie micro-métastatique - Prévention de la récidive loco-régionale Modalités: +/- les mêmes Néo-adjuvant Adjuvant • Toujours possible • Retard de chirurgie  risque de progression • Sélection des patients susceptibles de bénéficier de la chirurgie • Pas toujours possible (complication opératoires) • Chirurgie immédiate • Risque de chirurgie « inutile »

23. Traitements Néo-adjuvants: avantages supplémentaires potentiels • Meilleure efficacité: CT et RT plus efficaces sur le tissus tumoraux bien oxygénés, non perturbés par la chirurgie • Diminution du risque de dissémination des cellules tumorales lors de la chirurgie • Meilleure tolérance de la RT vis-à-vis des tissus sains • Diminution du risque des fistules et des dissociations anastomotiques (grâce à la fibrose post-RT) • Augmenter les chances d’une chirurgie R0 (« down-staging »)

24. Traitements néo-adjuvants:Absence d’études de phase III

25. Radio-chimiothérapie néo-adjuvante: Séries ou Etudes de phase II Auteur/ Année Chirurgie/ Morbidité Survie médiane (mois) Globale Opérés Non-opérés No CT RT Evans, 1992 28 5-FU 50Gy/Stand. 61%/18% Yeung, 1993 26 5-FU,MMC 50Gy/Stand. 46%/17% 8 Ishikawa, 1994 23 Non 50Gy/Stand. 74%/35% 15 15 9 Pisters, 1998 35 5-FU 30Gy/hypo-fract. 57%/30% 25 7 Hoffman, 1998 53 5-FU,MMC 50Gy/Stand. 45%/13% 11 16 White, 2001 53 5-FU,CDDP 45Gy/Stand. 53%/39% 22 Pisters, 2002 35 Paclitax. 30Gy/hypo-fract. 57%/25% 12 19 10 Moutardier, 2004 61 5-FU,CDDP 30Gy/Split-c. 66%/18% 13 27 9 Mornex, 2004 41 5-FU,CDDP 50Gy/Stand. 63%/36% 9 12 9

26. Chimiothérapie néo-adjuvante Phase II, Suisse 28 patients, ADK stade I-II Gemcitabine + Cisplatine 4 cycles 4-6 semaines Métastases 2 Chirurgie N=26 (93%) Non-résecable 1 DPC N=25 (89%) R0: 20 (80%) DPC= Duodéno-pancréatectomie céphalique Heinrich et al J Clin Oncol 2008;26:2526-2531

27. Chimiothérapie adjuvante Phase II, Suisse Survie sans récidive (mois) Survie globale (mois) Tous les patients (n=28) 9.2 26.5 Heinrich et al J Clin Oncol 2008;26:2526-2531

28. Radio-Chimiothérapie néo-adjuvante Phase II, USA 86 patients, ADK stade I/II Gemcitabine (7 sem) + RT (30 Gy/10 fractions/2sem) Progression 8 Co-morbidités 3 Refus 1 Décès 1 4-6 semaines DPC= Duodéno-pancréatectomie céphalique Chirurgie N=73 (85%) Pas de DPC (tumeur non-résecable) N=22(26%) DPC N = 64 (74%) Evans et al J Clin Oncol 2008;26:3496-3502

29. Radio-Chimiothérapie adjuvante Phase II, USA Survie globale (mois) Survie à 5 ans 22.7 Tous (n=86) 27% DPC (n=64) 36% 34 Pas de résection (n=22) 7 0% Evans et al J Clin Oncol 2008;26:3496-3502

30. Radio-Chimiothérapie néo-adjuvante Phase II, USA 90 patients, ADK stade I-II Gemcitabine + Cisplatine (4 cycles) + RT (30 Gy/10 fractions) CT-RT complète N=79 (88%) Chirurgie N=62 (78%) DPC= Duodéno-pancréatectomie céphalique DPC N=52 (66%) Varadhachary et al J Clin Oncol 2008;26:3487-3495

31. Radio-Chimiothérapie adjuvante Phase II, USA Survie globale (mois) Patients RT-CT complétée (n=79) 18.7 Patients DPC (n=52) 31 Varadhachary et al J Clin Oncol 2008;26:3487-3495

32. RT-CT néo-adjuvante: Etudes de phase II: Résumé • Bonne tolérance • Bonne faisabilité d’une résection chirurgicale après RT-CT - chirurgie possible dans 50 à 90% des cas - pas de retard de chirurgie à cause de toxicité liée à RT - morbidité opératoire similaire à celle en absence de traitement néo-adjuvant (15 à 30%) - le taux de fistules diminué • Taux de réponse objective: 25 à 50% • Taux de résection: 45 à 80% • Survie globale: 11 à 34 mois (supérieur à la survie après une chirurgie seule) Etudes randomisées nécessaires!!!

33. Traitements adjuvants et néo-adjuvants: Limites des études • Manque d’études multicentriques randomisées de grande taille (situation rare) • Populations hétérogènes (vrais adjuvants et « pseudo-adjuvants », micro-métastases précoces) • Absence de contrôle de qualité de la chirurgie • Absence de contrôle des facteurs de risque de récidive • Modalités de traitement différents (RT « à l’ancienne ») • Différents standard: Europe vs USA

34. Conclusions • La CT adjuvante par GEMZAR ou LV-5FU, prolonge la survie sans récidive et est susceptible d’améliorer la survie globale, et ceci pour les patients ayant bénéficié d’une chirurgie R0 ou R1 • Les résultats controversés des études randomisées sur le bénéfice de la RT-CT adjuvante ne permettent pas de la recommander en routine mais uniquement dans le cadre des études cliniques • La CT ou RT-CT néo-adjuvante représente une approche intéressante et potentiellement bénéfique mais des études randomisées sont nécessaires pour valider cette approche en pratique clinique

35. En pratique: • CT adjuvante par GEMZAR où par LV 5-FU chez tous les patients opérés (R0 ou R1) • RT-CT adjuvante: dans le cadre des essais cliniques • CT ou RT-CT néo-adjuvante: dans le cadre des essais cliniques (absence d’essais en France)

36. Merci Nantes