A regulamentação brasileira de produtos biológicos

1. Diretoria Dirceu Brás Aparecido Barbano Gerência Geral de Medicamentos Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia A regulamentação brasileira de produtos biológicos Daniela M. Cerqueira 26/Mar/2011

2. Nenhum produto, inclusive o importado, poderá ser industrializado, exposto à venda ou entregue ao consumo antes de ser registrado no MS. Lei 6.360/76. Registro de MedicamentosBases legais

3. -VALIDADE: 5 anos e poderá ser revalidado por períodos iguais e sucessivos, mantido o número do registro inicial; -REVALIDAÇÃO: 6 meses antes de expirar a validade. Lei 6.360/76. Registro de Medicamentos Aspectos Gerais

4. Evolução da Legislaçãode Registro de Medicamentos -Mesmos critérios para diferentes categorias de medicamentos; - Criação da ANVISA em 1999 (Lei 9.782/99);

5. Evolução da Legislaçãode Registro de Medicamentos - Medicamentos Genéricos – Lei 9.787/99; - Hemoderivados – RDC 46/00;

6. Evolução da Legislaçãode Registro de Medicamentos • - Produtos Biológicos – RDC 80/02 (primeiro marco normativo); • - Produtos Biológicos – RDC 315/2005 (segundo marco normativo); • Produtos Biológicos – RDC 55/2010 • (resolução vigente).

7. Regulamentação de Produtos Biológicos O que é registrado como produto biológico no Brasil? 1. Vacinas; 2. Soros Hiperimunes; 3. Hemoderivados; 4. Biomedicamentos: derivados de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal, procedimentos biotecnológicos;

8. Regulamentação de Produtos Biológicos O que é registrado como medicamento biológico no Brasil? 5. Anticorpos monoclonais; 6. Medicamentos contendo microorganismos vivos, atenuados ou mortos. A RDC 55/10 não se aplica aos antibióticos e estrógenos conjugados semi-sintéticos (anovulatórios), probióticos e alérgenos, sendo estes regulamentados em norma própria.

9. Arcabouço normativo para o registro de Produtos Biológicos Normas Técnicas e Regulamentação de Produtos Biológicos RDC 46/00 HEMODERIVADOS Lei 6360/76 Dec. 79094/77 RDC 47/09 BULAS RDC 233/05 ALERGÊNICOS RDC 55/10 REGISTRO RDC 71/09 ROTULAGENS RDC 323/03 PROBIÓTICOS RDC 81/08 IMPORTAÇÃO RDC 274/04 GANGLIOSÍDEOS RDC 234/05 CONTROLE QUALIDADE Portaria 174/96 SOROS Antivenenos, antitóxicos e antirábicos RDC 17/10 BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO

10. Registro de Produtos Biológicos Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº. 55/2010 Dispõe sobre o registro de produtos biológicos novos e produtos biológicos e dá outras providências.

11. RDC 55/2010Definições Comparabilidade: é a comparação científica, no que diz respeito a parâmetros não-clínicos e clínicos em termos de qualidade, eficácia e segurança, de um produto biológico com um PBC, com o objetivo de estabelecer que não existam diferenças detectáveis em termos de qualidade, eficácia e segurança entre os produtos.

12. RDC 55/2010Definições Dossiê completo: é o conjunto total de documentos apresentados à Anvisa para demonstração dos atributos de qualidade, segurança e eficácia de um produto biológico. Esse dossiê é composto pela caracterização completa do produto e descrição detalhada do processo produtivo, demonstrando a consistência na manufatura do medicamento, além de substanciais evidências de segurança e eficácia clínicas, demonstradas por meio de estudos não-clínicos e clínicos de fases I, II e III.

13. Produto biológico: é o medicamento biológico não novo ou conhecido que contém molécula com atividade biológica conhecida, já registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricação. RDC 55/2010Definições

14. Produto biológico comparador (PBC): é o produto biológico já registrado na Anvisa com base na submissão de um dossiê completo, e que já tenha sido comercializado no País. RDC 55/2010Definições

15. Produto biológico novo: é o medicamento biológico que contém molécula com atividade biológica conhecida, ainda não registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricação. RDC 55/2010Definições

16. Via de desenvolvimento por comparabilidade: é a via regulatória que poderá ser utilizada por um produto biológico para obtenção de registro, na qual foi utilizado o exercício de comparabilidade em termos de qualidade, eficácia e segurança, entre o produto desenvolvido para ser comparável e o PBC. RDC 55/2010Definições

17. Via de desenvolvimento individual: é a via regulatória que poderá ser utilizada por um produto biológico para obtenção de registro, na qual é necessária a apresentação de dados totais sobre o desenvolvimento, produção, controle de qualidade e dados não-clínicos e clínicos para demonstração da qualidade, eficácia e segurança do produto. RDC 55/2010Definições

18. RDC 55/2010Disposições Gerais O registro de produto fabricado em outros países somente poderá ser concedido pela Anvisa se o medicamento estiver registrado e liberado para uso em seu país de fabricação. Excepcionalmente, produtos não registrados em seu país de fabricação, mas registrados em outro país por necessidade epidemiológica, poderão ser registrados na Anvisa, após avaliação da documentação apresentada, desde que comprovado o impacto epidemiológico de sua utilização no Brasil.

19. RDC 55/2010Disposições Gerais Todas as empresas envolvidas na fabricação de um produto biológico novo ou produto biológico devem cumprir as boas práticas de fabricação, e apresentar o Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF) emitido pela Anvisa.

20. RDC 55/2010Disposições Gerais Todas as indicações terapêuticas solicitadas no registro, para o produto biológico novo ou produto biológico, devem estar documentalmente demonstradas nos relatórios dos estudos clínicos.

21. RDC 55/2010Disposições Gerais A demonstração de comparabilidade entre o Produto Biológico e PBC, em termos de qualidade, é um pré-requisito para a redução dos requerimentos não-clínicos e clínicos para registro.

22. RDC 55/2010Disposições Gerais • Extrapolação de indicações terapêuticas (guias específicos por produto) - Pré-requisitos • Comparabilidade demonstrada num modelo apropriado • Mesmo mecanismo de ação/receptor • Segurança e imunogenicidade suficientemente caracterizadas na população avaliada

23. RDC 55/2010Disposições Gerais Não será possível a extrapolação de dados de segurança e eficácia para outras indicações terapêuticas dos produtos biológicos registrados pela via de desenvolvimento individual.

24. Excepcionalmente, a empresa poderá requerer o registro de produto biológico novo utilizado no tratamento ou prevenção de doenças graves e/ou de alta mortalidade, com estudos clínicos fase II já concluídos e com estudos fase III em andamento, desde que seja demonstrada uma alta eficácia terapêutica ou preventiva e/ou não exista outra terapia ou droga alternativa comparável para aquele estágio da doença. RDC 55/2010Disposições Gerais

25. Para o registro de produtos biológicos novos, deverá ser apresentado um dossiê completo. Os produtos biológicos podem ser registrados pela via de desenvolvimento individual ou pela via de desenvolvimento por comparabilidade. RDC 55/2010Disposições Gerais

26. RDC 55/2010 Vias Regulatórias Possíveis para o Registro de ProdutosBiológicos - Dossiê completo (Produto Biológico Novo) Dados totais sobre desenvolvimento; produção; controle de qualidade; estudos não clínicos e clínicos (Fases I, II e III).

27. RDC 55/2010 Vias Regulatórias Possíveis para o Registro de ProdutosBiológicos - Desenvolvimento individual (Produto Biológico) Não é feita comparação com outro produto biológico já registrado. Dossiê completo deve ser apresentado. Estudos de não inferioridade poderão demonstrar a atividade terapêutica e segurança do medicamento.

28. RDC 55/2010 Vias Regulatórias Possíveis para o Registro de ProdutosBiológicos - Desenvolvimento por comparabilidade (Produto Biológico) Deve ser eleito um PBC. Os resultados dos estudos de comparabilidade são decisivos para a apresentação de dados não clínicos e clínicos reduzidos.

29. Vias regulatórias possíveis para o registro de um Produto Biológico Dossiê completo Desenvolvimento individual Desenvolvimento por comparabilidade Dossiê completo (sem redução de dados) Dossiê completo Estudos de não-inferioridade (fase III - demonstração de atividade terapêutica e segurança) • Dossiê de qualidade completo • Exercício de comparabilidade • Dados não-clínicos reduzidos; • Dados clínicos comparativos Produto Biológico Novo Produto Biológico Não-novo Produto Biológico Não-novo

30. RDC 55/2010Disposições Gerais • PBC deve ter sido registrado com dados completos de qualidade, segurança e eficácia. O mesmo PBC deve ser usado como comparador em todo o desenvolvimento do Produto Biológico.

31. Em caso de comprovada indisponibilidade comercial do PBC no mercado nacional e internacional, a eleição do medicamento a ser utilizado no exercício de comparabilidade deverá ser previamente discutida e anuída pela Anvisa. Será candidato a comparador o produto biológico novo registrado por outra autoridade regulatória que adote critérios técnico-científicos semelhantes aos da Anvisa e quando haja possibilidade de acesso total e irrestrito às informações de registro para a Anvisa. RDC 55/2010Disposições Gerais

32. RDC 55/2010Documentação exigida • FP1 e FP2; • Documentação legal; • Documentação técnica; • CBPF expedido pela Anvisa e pela autoridade sanitária local para todos os fabricantes; • relatório técnico; • relatório de experimentação terapêutica; • relatório de farmacovigilância.

33. RDC 55/2010Documentação exigida • Relatório de experimentação terapêutica: • Produto biológico novo: relatório completo de todos os estudos não-clínicos, protocolos e relatórios completos dos estudos clínicos, fases I, II e III. • Produto biológico: relatórios completos de todos os estudos não-clínicos e clínicos.

34. RDC 55/2010Documentação exigida Relatório de experimentação terapêutica via individual • Estudos não-clínicos reduzidos (complexidade da molécula, grau de caracterização da estrutura, extensão da caracterização do grau de impureza, mecanismo de ação, potencial de toxicidade e índice terapêutico). • Os estudos clínicos de fases I e II, quando necessários, não serão obrigatoriamente comparativos. • Os estudos clínicos de fase III serão sempre necessários e deverão ser comparativos em relação ao produto biológico novo. • Quando disponíveis, os resultados de estudos clínicos de fase IV deverão ser apresentados.

35. RDC 55/2010Documentação exigida Relatório de experimentação terapêutica via da comparabilidade • Relatórios completos dos estudos não-clínicos - comparativos • Relatórios dos estudos não-clínicos in-vivo: I - estudos de farmacodinâmica relevantes para as indicações terapêuticas pretendidas; e II - estudos de toxicidade cumulativa (dose-repetida)

36. RDC 55/2010Documentação exigida Relatório de experimentação terapêutica via da comparabilidade • Protocolos e relatórios dos estudos clínicos: PK, PD e estudos de segurança e eficácia clínica. • Estudos clínicos comparativos - comparabilidade dos perfis de eficácia e segurança entre o produto biológico e o PBC. • O desenho e as margens de comparabilidade devem ser especificados e respaldados estatística e clinicamente. • Quando disponíveis, os resultados de estudos fase IV deverão ser apresentados.

37. Ensaios biológicos em cultivos celulares INTERFERON Ensaios biológicos em animais ERITROPOiETINA Ensaios bioquímicos FATOR VIII recombinante RDC 55/2010Documentação exigida Relatório de experimentação terapêutica via da comparabilidade • Dados não-clínicos adicionais dependem da especificidade do produto

38. RDC 55/2010Disposições Gerais • Devido à sua complexidade, não podem ser completamente caracterizados apenas por técnicas analíticas • Qualidade determinada pela combinação de análises físico-químicas e biológicas, pelo controle do processo de produção. • Atividade biológica e imunogenicidade dependem de todas as características estruturais.

39. RDC 55/2010Disposições Gerais • Podem haver diferenças nos atributos de qualidade entre um produto biológico novo e o produto biológico. • Estas diferenças devem ser justificadas e serão consideradas caso a caso. • Deve-se comprovar que não afetam segurança e eficácia.

40. Produtos biológicos não são medicamentos genéricos

41. “É sempre muito cedo para parar.” Norman Vincent Peale Obrigada, Daniela.cerqueira@anvisa.gov.br