L’effet diabétogène des statines

1. THÈSE POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE L’effet diabétogène des statines Premières notifications et revue de la littérature soutenance du 20 mai 2014

2. Déclaration publique d’intérêt • Pas de financement extérieur • Ressources documentaires obtenues sur nos fonds propres et par l’intermédiaire de la bibliothèque universitaire Frédérick Stambach

3. Plan Frédérick Stambach

4. Introduction • Point de départ : les alertes de l’EMA et de la FDA au premier trimestre 2012 (1) (2) - Reconnaissance de l’effet diabétogène des statines - Imposition d’une modification des résumés des caractéristiques du produit et des notices pour toute la classe thérapeutique Frédérick Stambach

5. Introduction • 2012 : 6,4 millions de patients en France. (3) • L’atorvastatine et la rosuvastatine dominent le marché français (3) • 2009 : 3 millions de diabétiques de type 2 traités (4) • Prévalence du diabète en augmentation constante : +5.4% par an entre 2000 et 2011 (4) • Inquiétude entraînée par cette découverte Frédérick Stambach

6. 1- Objectifs • Décrire les premières notifications concernant cet effet indésirable • Analyser la littérature scientifique en 2014 • Décrire les modifications de l’ensemble des résumés des caractéristiques du produit (RCP) et des notices • Discuter les implications pour la pratique courante Frédérick Stambach

7. 2 – Méthode 2.1 - Les premières notifications • Recherche prospective et rétrospective • Patientèle urbaine • Présence au cabinet pendant 1 an • Critères d’inclusion : - Monothérapie continue, jusqu’en 2004 - Pas de diabète déclaré ou Hba1c < 6% à l’introduction - Diagnostic de diabète et/ou Hba1c ≥ 6,5% dans les 2 ans maximum après l’introduction de la statine - Suivi effectué par des dosages d’Hba1c - Amélioration de l’Hba1c à l’arrêt ou à la baisse de la posologie Frédérick Stambach

8. 2 – Méthode 2.2 - Analyse de la littérature • A partir du moteur de recherche PubMed jusqu’au 1er avril 2014 • Mot-clés: statins+new-onset+diabetes • Inclusion des méta-analyses, des revues systématiques, des études de pharmaco-épidémiologie, et des analyses post-hoc Frédérick Stambach

9. 2 – Méthode 2.3 - Description des modifications imposées dans les RCP et les notices • A partir du site de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) (5) • Utilisation de la base de données actualisée le 25 avril 2014 • Recherche effectuée entre le 25 et le 28 avril 2014 Frédérick Stambach

10. 3 – Résultats 3.1 - Les premières notifications • Première notification en France (août 2012) • Trois patients exclus • Quatre patients inclus : • 2 cas concernent l’atorvastatine en prévention secondaire • 1 cas concerne la simvastatine en prévention secondaire • 1 cas concerne la pravastatine en prévention primaire Frédérick Stambach

11. 3 - Résultats Mr A., simvastatine Mr B., atorvastatine Mr C., pravastatine Mr D., atorvastatine Frédérick Stambach

12. 3 - Résultats 3.2 – L’analyse de la littérature • Un sujet très actuel : résultats de la recherche par mots-clés, statins+new-onset+diabetes Frédérick Stambach

13. 3 - Résultats • Evolution des connaissances : • 2001 : analyse post-hoc de WOSCOPS, pravastatine : effet protecteur ? (6) • 2008 : JUPITER, 26% d’augmentation du risque (7) • 2009 puis 2010 : effet-classe. Méta-analyses de Rajpathak et al. (8) puis de Sattar et al. (9) Frédérick Stambach

14. 3 - Résultats • Les méta-analyses : • Effet-classe : risque augmenté de 9%. 2010, Sattar et al., données de 13 essais dont 7 non publiées avant(9). Des méta-analyses plus récentes retrouvent un risque similaire (10)(11) • Effet-dose : risque augmenté de 12%. 2011, Preiss et al., données de 5 essais, dont 4 non publiées(12) Confirmation par Navarese et al. (13) • La rosuvastatine, l’atorvastatine et la simvastatine sont les plus diabétogènes (10)(13) • Données contradictoires concernant la pravastatine(9) (13) Frédérick Stambach

15. 3 - Résultats • Les études de pharmaco-épidémiologie (14)(15)(16) : • Effet-classe : risque augmenté de 20 à 48% • Effet-dose • Effet-durée d’exposition • L’effet diabétogène est retrouvé pour la rosuvastatine, l’atorvastatine et la simvastatine • Données contradictoires concernant la pravastatine, selon les populations étudiées Frédérick Stambach

16. 3 - Résultats • Les hypothèses physiopathologiques, combinaison de deux grands mécanismes (17)(18)(19) : • Diminution et perturbation de la sécrétion d’insuline : effet des statines sur les cellules β de Langerhans • Augmentation de l’insulino-résistance périphérique : tissus musculaire, adipeux et hépatique Frédérick Stambach

17. 3 - Résultats 3.3 – L’analyse des RCP et des notices Tableau récapitulatif des RCP et des notices à jour concernant l’effet diabétogène des statines, par rapport au nombre total des RCP et des notices disponibles au 28/4/2014, sur le site de l’ANSM, nombres absolus et pourcentages : 25 mois après l’alerte de l’EMA imposant une modification des RCP et des notices, environ 1 RCP /notice sur 2 ne sont pas à jour sur le site de l’ANSM. Frédérick Stambach

18. 4 - Discussion 4.1 – Les premières notifications • Faible niveau de preuve • L’utilisation de l’Hba1c ne fait pas consensus • 3 patients sur 4 présentent une amélioration de leur équilibre glycémique dans les semaines qui suivent l’arrêt ou la baisse de posologie • Réversibilité ? Non documentée à l’heure actuelle Frédérick Stambach

19. 4 - Discussion 4.2 – L’analyse de la littérature • Biais de sélection, il ne s’agit pas d’une revue systématique • Large consensus • Données contradictoires : • pravastatine (femmes et personnes âgées) (13)(14) • facteurs prédictifs (14)(16)(20)(21)(22)(23) Frédérick Stambach

20. 4 - Discussion 4.3 – Analyse de l’information disponible • Information aléatoire : 52% des RCP/Notices mis à jour après plus de 2 ans, obligation légale renforcée • Extrait d’une notice patient à jour : • Pas d’information des professionnels de santé par l’ANSM « Vous pouvez débuter un diabète […]. Vous serez suivi attentivement par votre médecin au cours de votre traitement avec ce médicament. » Frédérick Stambach

21. 4 - Discussion 4.4 - Implications pour la pratique • Une découverte tardive : • Après 25 ans de commercialisation • Survenant lorsque toutes les molécules sont génériquées, sauf la rosuvastatine • Reposant en partie sur des données non dévoilées lors des publications originales des essais • Nécessité d’avoir accès à l’ensemble des données brutes • Conflits d’intérêts ? Frédérick Stambach

22. 3 - Discussion • L’évolution de ces diabètes : • Physiopathologie proche des diabètes de type 2 « classiques  », ou pathologie à part ? • Essais trop courts (4.2 ans en moyenne) et non calibrés pour étudier l’évolution des diabètes induits • Existe-t-il une réversibilité ? Est-elle systématique ? Permanente ou transitoire ? Frédérick Stambach

23. 3 - Discussion • Un effet indésirable à considérer : • Absence de prise en compte dans les stratégies de prescription actuelles • Que faire face à l’apparition d’un diabète, ou d’un déséquilibre d’un diabète existant, sous statines ? Frédérick Stambach

24. 3 - Discussion • Extrait d’un RCP à jour : • Cet énoncé amène plusieurs remarques : • Risque de sous-déclaration • Préconisation d’une conduite à tenir • Risque cardio-vasculairedu diabète • Effets indésirables des anti-diabétiques • Pas de recul concernant le coût social global • Manque de données permettant de préconiser une attitude scientifique fondée sur les preuves « […] les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. » Frédérick Stambach

25. Conclusion • Effet indésirable faisant l’objet d’un large consensus • Information insuffisante des patients et des professionnels • Incertitudes concernant l’évolution et la conduite à tenir devant cet effet indésirable • Investigations supplémentaires indépendantes : • Déterminer la part attribuable en France • Connaître l’évolution, réversibilité ? • Appréhender le coût social et sociétal global • Nouvelles recommandations Frédérick Stambach

26. Références bibliographiques • 1. Alertede l’EMA mars 2012 - Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) Monthly report December 2011 plenary meeting - WC500120115.pdf [Internet]. [cité 9 avr 2014]. Disponible sur: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2012/01/WC500120115.pdf • 2. FDA. Drug Safety and Availability > FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs [Internet]. [cité 20 mars 2014]. Disponible sur: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm • 3. Assurance Maladie. Usages des statines [Internet]. Point d’information; 2013. Disponible sur: http://www.urml-oi.net/infos_temps_2013/Usage_statines_mai_2013.pdf • 4. Haute autorité de santé. Extrait de l’argumentaire scientifique de la RBP : « Stratégie médi-camenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 » Chapitre : Epidémiologie et coût du diabète de type 2 en France [Internet]. 2013. Disponible sur: http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2013-03/argumentaire_epidemiologie.pdf • 5. ANSM. Répertoire des spécialités pharmaceutiques [Internet]. [cité 15 mai 2014]. Disponible sur: http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/index.php#result • 6. Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, Neely RDG, Cobbe SM, Ford I, et al. Pravastatin and the Development of Diabetes Mellitus Evidence for a Protective Treatment Effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 23 janv 2001;103(3):357‑362. • 7. RidkerPM, Danielson E, Fonseca FAH, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJP, et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195‑2207. • 8. Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J, Barzilai N, Alderman M, Ridker PM. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. oct 2009;32(10):1924‑1929. • 9. Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 27 févr 2010;375(9716):735‑742. • 10. Alberton M, Wu P, Druyts E, Briel M, Mills EJ. Adverse events associated with individual statin treatments for cardiovascular disease: an indirect comparison meta-analysis. QJM. 2 janv 2012;105(2):145‑157. • 11. NaciH, Brugts J, Ades T. Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins A Study-Level Network Meta-Analysis of 246 955 Participants From 135 Randomized, Controlled Trials. CircCardiovascQual Outcomes. 7 janv 2013;6(4):390‑399. • 12. Preiss D, Seshasai S, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: A meta-analysis. JAMA. 22 juin 2011;305(24):2556‑2564. • 13. Navarese EP, Buffon A, Andreotti F, Kozinski M, Welton N, Fabiszak T, et al. Meta-Analysis of Impact of Different Types and Doses of Statins on New-Onset Diabetes Mellitus. Am J Cardiol. 15 avr 2013;111(8):1123‑1130. • 14. Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, et al. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the women’s health initiative. Arch Intern Med. 23 janv 2012;172(2):144‑152. • 15. Zaharan NL, Williams D, Bennett K. Statins and risk of treated incident diabetes in a primary care population. Br J ClinPharmacol. avr 2013;75(4):1118‑1124. • 16. Carter AA, Gomes T, Camacho X, Juurlink DN, Shah BR, Mamdani MM. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study. BMJ. 23 mai 2013;346(may23 4):f2610‑f2610. • 17. Sattar N, Taskinen M-R. Statins are diabetogenic – Myth or reality? Atheroscler Suppl. août 2012;13(1):1‑10. • 18. Goldstein MR, Mascitelli L. Do statins cause diabetes? CurrDiab Rep. juin 2013;13(3):381‑390. • 19. BraultM, Ray J, Gomez Y-H, Mantzoros CS, Daskalopoulou SS. Statin treatment and new-onset diabetes: A review of proposed mechanisms. Metab - Clin Exp [Internet]. [cité 20 avr 2014]; • 20. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. The Lancet. août 2012;380(9841):565‑571. • 21. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, Breazna A, Arsenault BJ, Wun C-C, et al. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am CollCardiol. 5 avr 2011;57(14):1535‑1545. • 22. Currie O, Mangin D, Williman J, McKinnon-Gee B, Bridgford P. The comparative risk of new-onset diabetes after prescription of drugs for cardiovascular risk prevention in primary care: a national cohort study. BMJ Open. 11 janv 2013;3(11):e003475. • 23. Wang K-L, Liu C-J, Chao T-F, Chen S-J, Wu C-H, Huang C-M, et al. Risk of New-Onset Diabetes Mellitus Versus Reduction in Cardiovascular Events With Statin Therapy. Am J Cardiol. 15 févr 2014;113(4):631‑636. Frédérick Stambach