Hormonální řízení začátku porodu

1. Hormonální řízení začátku porodu Martin Hill Endokrinologický ústav, Praha Pracovní setkání krajských perinatologů České republiky

2. Porod je extrémně druhově specifický • fetální hypothalamus ↔ hypofýza ↔ fetální nadledvina • involuce corpus luteum

3. Těhotenství a porod jsou multifaktoriální procesy • Iniciace lidského porodu představuje komplexní systém zahrnující množství faktorů a vzájemně provázaných pozitivních a negativních zpětných vazeb • Přerušení jednoho z těchto spojení zpravidla nevede k selhání celého systému • Bylo navrženo několik mechanismů spuštění porodu u různých druhů savců, které se zpravidla vzájemně doplňují

4. Úloha fetálního proteinového surfaktantu A • Alternativní mechanismus iniciace porodu, který byl navržen na základě pokusů na myších • ↑Sekrece plicního fetálního proteinového surfaktantu do plodové vody • Aktivace makrofágů • Migrace makrofágů do dělohy • Indukce zánětlivé odpovědi • ↑Kontraktilita uteru

5. Kortizol, zrání fetálních plic • Kortizol, jehož hladiny ↑ na konci 3. trimestru může působit jako endogenní inhibitor účinku progesteronu při regulaci exprese 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenázy při porodu (proces je zprostředkováván progesteronem a glukokortikoidními receptory)

6. ↓syntéza progesteronu ↑produkce estradiolu v placentě • Na rozdíl od hlodavců a přežvýkavců se hladiny progesteronu před porodem u lidí výrazněji nemění, zatímco hladiny estradiolu akcelerují stejně, jako u ostatních savců • Iniciace porodu u člověka je spojena spíše se změnou exprese podjednotek estradiolových a progesteronových receptorů

7. ??? Co je prvotním impulsem k nástupu porodu? • Přes množství navržených mechanismů je primární impuls vedoucí k vyvolání porodu stále neznámý • Nejasná je, i role neuroaktivních redukovaných progesteronových metabolitů, zejména nejhojnějších z nich, pregnanolonových izomerů (PI) • Existují práce dokumentujících význam (PI) pro nastartování porodu u krys

8. Model založený na eskalující placentární produkci CRH v závěru těhotenství • Kortikoliberin (CRH) je hypothalamický peptid řídící aktivitu hypofyzárně adrenální osy při stresu • CRH je hojně exprimován v lidské placentě a je přítomen v extrémních koncentracích v mateřské a fetální krvi v pozdním těhotenství, kdy vykazuje exponenciální růst • Extrémní produkce CRH v placentě je specifická pro primáty což musí být zohledněno při studiu mechanismů regulujících porod • Během těhotenství hraje zřejmě placentární CRH klíčovou roli při regulaci fetálního zrání a načasování porodu (placental clock) • CRH je zahrnut v mechanismu kontroly fetoplacentárního krevního oběhu • Koncentrace CRH negativně korelují s gestačním věkem při porodu • Koncentrace CRH mohou být užitečné při identifikaci žen se zvýšeným rizikem předčasného porodu • Antagonisté CRH mohou sloužit k prevenci předčasného porodu

9. Syntéza steroidů z prekurzorů z fetálního kompartmentu fetální nadledviny a placenty

10. Účinnost modelu pro predikci termínu porodu na základě steroidního metabolomu • Pacienti • Porody v termínu, zdravé • Porody předčasné, bez vlivu genetiky či endokrinologie (záněty) • Korelace měřených hodnot a predikcí • Pupečník, artérie • Pupečník , véna • Matka • Podová voda • Simultánní stanovení 70 steroidů • Vícerozměrná regrese, metoda Ortogonal Projections to Latent Structures (OPLS)

11. Predikční účinnost steroidů v modelu vícerozměrné regrese pro predikci termínu porodu

12. Úloha steroidů v lidském těhotenství a při porodu • Řada steroidů je velmi výrazně zvýšena v těhotenství • Mohou působit v zásadě dvěma mechanismy • Vazba na nukleární receptory • Modulace membránových receptorů řídících propustnost iontových kanálů

13. Vazba steroidů na nukleární receptory • Nejznámější jsou • Progesteronové receptory (progesteron, 5α- a 5β-dihydroprogesteron) • Estrogenní receptory (estradiol) • Pregnanové receptory typu X (relaxace uteru, Mitchell 2005) (5β-redukované pregnanové metabolity)

14. Účinky neuroaktivních steroidův periférii • V periférii (transport cirkulací, intrakrinní a parakrinní efekty?) • Ovlivnění kontrakce hladkého svalstva prostřednictvím napěťově-závislých K+ kanálů (Yoshihara 2005) (myometrium) (Knock 2001) • 3α,5α-pregnanové steroidy (prorelaxační) • Estradiol (prokontraktilní) • Progesteron (prorelaxační) • Inhibice kalciových kanálů typu T v periférii odpovědných za vnímání bolesti (Todorović 2004) • 5β-Pregnanovésteroidy • Inhibice myometriální aktivity C19 steroidy (inhibice kalciových kanálů typu L) antiandrogen (flutamid), inhibitory proteinové syntézy (cycloheximid) a transkripce (aktinomycin D) neúčinné=> negenomový účinek (Perusquia 2005) • 5β-Dihydrotestosteron, DHEA, testosteron, 5α-dihydrotestosteron, androsteron, androstandiol

15. Metabolismuspregnanolonovýchisomerů Redukce 20-oxo skupiny nebo absence C20 => selektivní, na subtypu receptoru závislé snížení pozitivní allosterické modulace GABAA-r (cca 6x) (oocyty Xenopus laevis - Belelli, 1996) Velmi aktivní v závěru těhotenství játra Snadná konverze Podstatné rozdíly v biosyntéze a metabolismu steroidů mezi primáty a ostatními savci

16. Změny v metabolismu neuroaktivních steroidů ovlivňující nástup porodu • Změny oxidoredukční rovnováhy mezi 3α- a 3β-PI…NE • Růst poměru estradiol/3α-PI…ANO • Pokles aktivity 5β-reduktázy…ANO • Akcelerující sulfatace…ANO

17. Poměry estradiolu k 5β-PI a 5β-DHP v mateřské cirkulacive třetím trimestru lidského těhotenství Progresivnívzrůst poměrůporodprovokujícího estradiolukjednotlivým 5β-PSod 31.až 32.týdne

18. Akcelerující poměry konjugáty/volné steroidy u 5β-PI Konstantní nebo klesající hladiny 5β-PI => Mechanismus pro inaktivaci neuroinhibičních 3α-PI (hlavně pregnanolonu) při akcelerujících hladinách porod provokujícího estradiolu před nástupem porodu Poměry konjugovaných 5β-PI k volným 5β-PI v mateřské cirkulacive třetím trimestru lidského těhotenství

19. Metabolismus pregnanových steroidůa změny hladin estradiolu okolo porodu • Známé informace • Estradiol provokuje porod prostřednictvím ovlivnění citlivosti neuronů k oxytocinu a stimulace syntézy estrogenních receptorů, oxytocinu a prostaglandinů (Terenzi 1999, Fang 1996) • Nové poznatky • Progresivní vzrůst poměrů porod provokujícího estradiolu k 5β-PS od 31. až 32. týdne • => • Relativní zvýšení hladin porod provokujícího estradiolu k progesteronu a jeho metabolitům udržujícím těhotenství

20. Změny aktivit 5α- a 5β-reduktázyv závěru těhotenství • Naše výsledky • Poměr 5α-DHP/progesteron dosahoval nevýrazného maxima ve 35. týdnu • Poměr 5β-DHP/progesteron odrážející aktivitu 5β-reduktázy se snižoval od 31. týdne až k porodu (souhlasí s daty Gilbert Evans 2005) • => • Pokles hladin 5β-PS zajišťujících relaxaci uteru je vyvolán • Prostřednictvím snížené aktivity 5β-reduktázy • Prostřednictvím zvýšené sulfatační aktivity

21. Odkazy na literaturu • Hill M, Parizek A, Bicikova M, et al. 2000 Neuroactive steroids, their precursors, and polar conjugates during parturition and postpartum in maternal and umbilical blood: 1. Identification and simultaneous determination of pregnanolone isomers. J Steroid Biochem Mol Biol 75:237-44 • Hill M, Bicikova M, Parizek A, et al. 2001 Neuroactive steroids, their precursors and polar conjugates during parturition and postpartum in maternal blood: 2. Time profiles of pregnanolone isomers. J Steroid Biochem Mol Biol 78:51-7 • Hill M, Parizek A, Klak J, et al. 2002 Neuroactive steroids, their precursors and polar conjugates during parturition and postpartum in maternal and umbilical blood: 3.3beta-hydroxy-5-ene steroids. J Steroid Biochem Mol Biol 82:241-50 • Klak J, Hill M, Parizek A, et al. 2003 Pregnanolone isomers, pregnenolone and their polar conjugates around parturition. Physiol Res 52:211-21 • Hill M, Popov P, Havlikova H, et al. 2005 Reinstatement of serum pregnanolone isomers and progesterone during alcohol detoxification therapy in premenopausal women. Alcohol Clin Exp Res 29:1010-7 • Hill M, Popov P, Havlikova H, et al. 2005 Altered profiles of serum neuroactive steroids in premenopausal women treated for alcohol addiction. Steroids 70:515-24 • Parizek A, Hill M, Kancheva R, et al. 2005 Neuroactive pregnanolone isomers during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 90:395-403 • Ebner MJ, Corol DI, Havlikova H, Honour JW, Fry JP 2006 Identification of neuroactive steroids and their precursors and metabolites in adult male rat brain. Endocrinology 147:179-90 • Havlikova H, Hill M, Kancheva L, Vrbikova J, Pouzar V, Cerny I, Kancheva R & Starka L 2006 Serum profiles of free and conjugated neuroactive pregnanolone isomers in nonpregnant women of fertile age. J Clin Endocrinol Metab 91 3092-3099. • Hill M, Cibula D, Havlikova H, Kancheva L, Fait T, Kancheva R, Parizek A & Starka L 2007 Circulating levels of pregnanolone isomers during the third trimester of human pregnancy. J Steroid Biochem Mol Biol 105 166-175. • Kancheva L, Hill M, Vcelakova H, Vrbikova J, Pelikanova T & Starka L 2007a The identification and simultaneous quantification of neuroactive androstane steroids and their polar conjugates in the serum of adult men, using gas chromatography-mass spectrometry. Steroids 72 792-801. • Kancheva R, Hill M, Cibula D, Vcelakova H, Kancheva L, Vrbikova J, Fait T, Parizek A & Starka L 2007b Relationships of circulating pregnanolone isomers and their polar conjugates to the status of sex, menstrual cycle, and pregnancy. J Endocrinol 195 67-78. • Kriz L, Bicikova M, Mohapl M, Hill M, Cerny I & Hampl R 2008 Steroid sulfatase and sulfuryl transferase activities in human brain tumors. J Steroid Biochem Mol Biol 109 31-39.