„Frühzeitige Hepatitis C-Therapie bei Suchtpatienten“

1. „Frühzeitige Hepatitis C-Therapiebei Suchtpatienten“ …time to change the rules?

2. Fakten zur Hepatitis C (HCV) • Weltweit ca. 170 Mio. Menschen infiziert, in Europa ca. 4 Mio. • HCV für die meisten Non-A-Non-B-Hepatitiden verantwortlich • Mögliche Folgen: Dekompensation, Leberzellkarzinom • Bei i.v. Drogengebrauchern heutzutage Todesursache Nr. 2 (nach Überdosis)

3. 70 – 90% 60% HCV-Inzidenz in verschiedenen Gruppen Blutspender 0,4 – 0,5% 1,0% Medizinisches Personal Dialysepatienten 10 – 25% Haemophile i.v.-Drogenabhängige

4. HCV-Prävalenz weltweit 2,2 % hoch moderat niedrig sehr niedrig >3% 2-2,9% 1-1,9% <1% Nordafrika Osteuropa Westeuropa Nordeuropa (Ägypten) Asien N/S-Amerika GB unsaubere therapeutische Illegaler Drogen- Injektionen missbrauch

5. Epidemiologie Prävalenz • Allgemeinbevölkerung: 0.4% - 0.63% (Palitzsch et al. 1999, Thierfelder et al. 2001) • Heroinabhängige: 62% - 98% (Backmund et al. 2001, Backmund et al. 2003, Reimer et al. 2005) • 500 000 – 600 000 Opioidabhängige in Europa sind HCV- infiziert (Nalpas et al. 1998)

6. HCV-Prävalenz bei Heroinabhängigen Reimer et al. CID 2005; 40 (suppl5):S373-378

7. Risikofaktoren im ivDU-Bereich • Gemeinsames Benutzen von Nadeln („needle sharing“; Stark et al. 1997, Hagan et al. 1999, Manson et al. 2000, Cook et al. 2001) • Gemeinsames Benutzen von dem gesamten Equipment (Bertisch-Möllenhoff et al. 2000, Haltmayer et al. 2000, Hagan et al. 2001, Hahn et al. 2002, Thorpe et al. 2002) • Spritzenaustauschprogramme schützen vor HCV nicht so effektiv wie vor HIV (Hagan et al. 1999, Manson et al. 2000)

8. Krankheitsverlauf restitutio ad integrum 75 – 80 % 20 – 25 % Entwicklung einer Leberzirrhose 25 % Chronischer Verlauf Mögliche Folgen • Dekompensation • Leberzellkarzinom Zweithäufigste* Todesursachebei Opiatabhängigen * Nach Tod durch Überdosis

9. Therapieziele HCV-Therapie • Maximale dauerhafte Virussuppression/-elimination • Verminderung von Leber-Folgeerkrankungen • Minimierung extrahepatischer Manifestationen • Einschränkung der Ausbreitung • Verbesserung der Lebensqualität

10. Basisdiagnostik vor Therapiebeginn Nach Berg „ Hepatitis C. Diagnostik und Therapieverlaufskontrolle“

11. Diagnostik Laborkontrollen während der Therapie

12. Diagnostik - Leberbiopsie Nach Zeuzem et al. 2004, Leitlinien DGVS

13. Diagnostik - Leberbiopsie Grading (Entzündungsaktivität) Score Periportale oder periseptale Mottenfraßnekrose 0-4 Nekrose 0-6 Lytische Nekrose, Apoptose 0-4 Portale Entzündung 0-4

14. Diagnostik - Leberbiopsie Metavir-Score Staging (Fibrosegrad)Score • Keine Fibrose 0 • Portale Fibrose, ohne Septen 1 • Portale Fibrose, einige Septen 2 • Portale Fibrose, viele Septen 3 • Zirrhose 4 Nur aussagekräftig, wenn die Gewebeprobe mindestens 2 cm lang ist und mindestens 11 komplette Portalfelder enthält.

15. Diagnostik - Leberbiopsie Reale Häufigkeit der Durchführung Daten aus online-AWB, N = 326

16. Evolution der Hepatitis C-Therapie Heilungschancen früher und heute 1990 2004

17. Indikationsstellung HCV-Therapie allgemein Eine Hepatitis C-Therapie mit PEG-IFN-α-2a ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C, deren Serum HCV-RNA-positiv ist, einschließlich Patienten mit- normalen Transaminasen- kompensierter Leberzirrhose- eingeschränkter Nierenfunktion- stabiler HIV-Begleitinfektion Fachinformation Pegasys Juni 2007

18. Aktueller Stand der Therapie Pegyliertes Interferon-α 1x/Woche  Ribavirin Genotyp- und gewichtsadaptiert 800 – 1200 mg / die

19. Vom „Natur“ IFN zum pegylierten IFN

20. PegInterferon alfa 2a PegInterferon alfa 2b [pg/mL] [ng/mL] Mittlere Pegasys-Konzentration inWoche 1 (solide) und Woche 4 (gestrichelt) Mittlere PegIntron-Konzentration inWoche 1 (solide) und Woche 4 (gestrichelt) Wirkspiegel Zeuzem S. et al., Seminars in Liver Disease / Volume 23, Supplement 1, 2003

21. Ribavirin Wirkungen • Virustatikum, Antimetabolit • Guanin-Nukleosidanalogon • Hemmt virale Polymerase und führt während der Nukleinsäuresynthese zum Kettenabbruch • Beeinflusst das Cytokinprofil und damit die Aktivität der Killerzellen • Nur in Kombination mit Interferon wirksam !!!

22. Grundsätzliches zur Hepatitis C Standardtherapie Ausgangs - HCV RNA Bestimmung Therapiestart Peg IFN + RBV Woche 4: HCV RNA Bestimmung negativ =RVR (rapid virological response) Woche 12: HCV RNA Bestimmung < 2 log Stufen negativ =EVR (early virological response) Stopp Therapie Ende Genotyp 2 (3) Woche 24: HCV RNA Bestimmung negativ = EOT (end of treatmant) Therapie Ende Genotyp 1 (4) Woche 48: HCV RNA Bestimmung Erfolgskontrolle: HCV RNA Bestimmung Woche 24 nach EOT:negativ = SVR (sustained virological response)

23. Diagnostik Erfolgskontrollen während der Therapie NIDDK. Chronic hepatitis C: current disease management.

24. Responseverhalten

25. Therapierfolgsaussicht Je rascher und länger die HCV RNA- Negativität im Behandlungsverlauf erreicht ist, desto sicherer ist der Therapieerfolg !

26. Therapieerfolg Prädiktor: Virusfreie Zeit unter Therapie Virusfreie Zeit 7 Virusfreie Zeit 6 Virusfreie Zeit 5 4 log HCV RNA 3 2 Nachweisgrenze < 10 IU/ml 1 0 0 4 12 24 36 48 60 72 Wochen

27. Therapieoptimierung Genotyp 1 Standard: 48 Wochen 60%Standard Voraussetzungen: • Viruslast bei Therapiestart < 800.000 IU/ml • Zirrhose diagnostisch ausgeschlossen • Keine Ribavirin-Dosisreduktion • HCV-RNA < 10-30 IU/ml nach Woche 4 (TaqMan, TMA) 10%Verkürzung 30%Verlängerung Berg, Roche Hepatitis Tag 2006

28. Therapieverkürzung GT1 Schnell-Ansprecher* 100 91% 88% Therapiedauer 24 Wochen 80 Therapiedauer 48 Wochen 60 Heilungsraten bei Schnell-Ansprechern nach Woche 24 und 48 vergleichbar. 44% SVR (%) 40 23% 20 0 Nicht Schnell-Ansprecher Schnell-Ansprecher* * Schnell-Ansprecher = HCV-RNA < 50 IU/ml nach Woche 4 Baseline HCV-RNA < 800,000 IU/ml fixe Dosis PEGInf = 180 μg / Woche Jensen D, et al., Hepatology, Vol. 43, No.5, 2006

29. Was ist mit Patienten ohne RVR? • nach Expertenmeinung ca. 30% ??? • Extended Treatment Duration for Hepatitis C Virus Type 1: • Comparing 48 versus 72 Weeks of Peginterferon-Alfa-2 plus • Ribavirin • Berg et al.; Gastroenterology, Volume 130, No.4, Pages 1086-1097 (2006) • Zur Erzielung hoher SVR- und geringst möglicher Relapsraten bieten • sich für Patienten ohne RVR verlängerte Therapiezyklen an: • Multizentrische prospektive offene randomisierte Studie zur Überprüfung • des Einflusses einerTherapieverlängerung auf SVR,Relapsrate und Verträglichkeit bei GT-1 Patienten

30. Wie sind die Erfahrungen mit Suchtpatienten ? • Bisher wenige Daten aus klinischen Studien • Häufig Ausschluss aus Studien • Warum ?

31. Besonderheiten bei Drogenabhängigen • Hohe Komorbidität • „Suchtpersönlichkeiten“ • Fragliche Therapietreue • Zusätzliche Schädigungen (Alkohol, illegale Drogen, Medikamente) • Koinfektion mit z.B. HIV • Re-Infektionsgefahr

32. Therapiestudien mit ivDU (SVR) 18/50 18/50 21/76 40/120

33. Therapieerfolg bei Patienten mit iv-Drogengebrauch Robaeys et al. Europ. J Gastroenterology & Hepatlogy 2006, 18:159-166

34. Therapieerfolg bei methadonsubstituierten Patienten Mauss et al. Hepatology 2004;40(1):120- 4

35. HCV-Therapie bei opiatsubstituierten Patienten Gründe • Große Chance auf Virusfreiheit • Vermeidung von Folgeerkrankungen wie Leberzirrhose und Leberkrebs • Verbesserung des persönlichen Gesundheitsempfinden • Reduktion des Transmissionsrisikos • Enges Arzt-Patient-Verhältnis unter Subsitutionstherapie fördert die Compliance und ermöglicht ein optimales Nebenwirkungs-management. • Erfolgreiche Hepatitis C-Therapie führt zu Steigerung der Patientenmotivation die Drogensucht zu überwinden.

36. Therapieentscheidung Welche Patienten? • Patienten mit stabilem Verhältnis zu Arzt und Drogenberater • Patienten mit Eigenmotivation nach Aufklärung • Patienten mit stabiler HIV-Begleitinfektion • Auch Patienten mit Angststörung, Depression und schizophrenen Psychosen

37. Therapieentscheidung Wann? • Während Substitution oder stationär während der frühen Entwöhnung • Frühestens 6 Monate nach Abstinenzbeginn • Nach sozialer Stabilisierung • Nach Sistieren des Beikonsums und stabiler Betreuungssituation • Nach psychopharmakologischer Einstellung der psychiatrischen Komorbidität

38. Historie der Empfehlungen • Suchtkranke sind von der Behandlung ausgeschlossen(NIH 1997; EASL 1999) • Drogenabhängige sollen therapiert werden (NIH 2002) • Therapie während Substitution empfohlen(Expertenrunde RKI & BMGS 9/2003) • Therapie nach 6 Monaten Karenz als „kann“-Empfehlung (DGVS 2004) • i.v.-Drogenabusus ist keine absolute Kontraindikation (EASL 2005) • 2006: Neuer Konsens der DGS wird im Rahmen des 7. Interdisziplinären Kongresses für Suchtmedizin verabschiedet

39. Take home HCV und Sucht • Heroinabhängige sind Hochrisikogruppe • Höchste Neuinfektionsrate • Hauptinfektionsquelle • Sehr hohe Prävalenz • Hepatitis C – die größte Bedrohung für Heroinabhängige- kann behandelt werden, am besten im Setting der Substitution  Gewinnung von Daten sehr wichtig !!!