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Basi razionali della terapia perioperatoria

Basi razionali della terapia perioperatoria. Antonio Frassoldati Ilaria Carandina Oncologia Clinica - Ferrara. Sopravvivenza per stadio dei tumori rettali. T3/4NxM0 TxN+M0. RECIDIVE LOCALI: 3-47% entro i primi 3 aa.

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Basi razionali della terapia perioperatoria

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Presentation Transcript

  1. Basi razionali della terapia perioperatoria Antonio Frassoldati Ilaria Carandina Oncologia Clinica - Ferrara

  2. Sopravvivenza per stadio dei tumori rettali T3/4NxM0 TxN+M0 RECIDIVE LOCALI: 3-47% entro i primi 3 aa

  3. Algoritmo di trattamento del carcinoma rettale localizzato – Linee guida ESMO Ann Oncol 2012

  4. Rischio di recidiva • Prossimità del retto con strutture pelviche, assenza di una sierosa, difficoltà tecniche • Stadio, dimensione e livello tumore, invasione vascolare e nervosa sono rilevanti • Il Circumferential resection margin (CRM) (positivo se < 1 mm) è un fattore centrale • Influenza il rischio di recidiva locale e a distanza • Effetti su DFS e OS

  5. Incidence of circumferential resection margin (CRM) positivity (17,568 rectal cancer patients) Correlation of CRM-positive patients with TNM stage grouping. Blue bars: TNM stage III patients; yellow bars: TNM stage I or II patients. Nagtegaal I D , Quirke P JCO 2008;26:303-312

  6. CRM e LRR 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 CRM – ve 78% Proportion with no local recurrence 10% CRM + ve 0 1 2 3 4 5 Follow up (years) Adam et al (1994)

  7. Survival and CRM Nagtegaal I JCO 2008

  8. Migliorare il controllo locale (e a distanza) • La riduzione delle recidive locali (associate solitamente ad aumento rischio di recidiva a distanza) è divenuto un obiettivo dei trattamenti nel carcinoma del retto. • Modifica degli standard chirurgici (TME) • Modifica degli approcci radioterapici • Modifica degli approcci integrati (radiochemioterapia): adiuvante e neoadiuvante

  9. Effetto radiopotenziante di FU e CP in modelli animali Inibizione tumourale (%) 120 100 80 60 40 20 0 * 5Gy 5-FU Xeloda Xeloda + 5Gy 5-FU + 5Gy *p<0.05 Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53

  10. RT upregola timidima-fospforilasi (TP) TP (units/mg protein) 5Gy 2.5Gy Control 25 20 15 10 5 0 * * * * * * * * * 0 3 6 9 12 15 18 21 Days after X-ray irradiation Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53 *p<0.05

  11. Oxaliplatino come radiosensibilizzante in modelli animali Tumour volume 160 120 80 40 0 Control Oxaliplatin 5mg/kg Radiation only (5Gy) Oxaliplatin + radiation 01 05 09 13 17 21 Days post-treatment Blackstock A et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2000;16:92–94

  12. Terapie adiuvanti OS significativamente inferiore nei gruppi con sola CHI o CHI-RT (vs. aggiunta CT) Aggiunta CT: incremento tox acuta gr. 3 – 4: 30-40% Leonard L et al, Impact of T and N Stage and Treatment on Survival and Relapse in Adjuvant Rectal Cancer: A Pooled Analysis. J Clin Oncol 2004;22:1785-1796.

  13. Terapie neoadiuvanti (RT o RCT)

  14. Terapie neoadiuvanti (RT o RCT) LRR 12 vs. 21% p =0,02, no diff in OS LRR p <0,0001 LRR 12 vs. 25% p <0,0001, OSR 46% vs. 39% p <0,03 LRR 11 vs. 27% p <0,0001, OSR 58% vs. 48% p =0,04 TME LRR 2,4 vs. 8,2% p <0,0001, OSR 82% vs. 81,8% p =0,84 TME LRR 6 vs. 13% p =0,006, OSR 74% vs. 76% p =0,80 Sphincter-sparingsurgery (SSS) 39 vs. 19% p= 0,004 TME LRR 9 vs. 14,2% p <0,0001, OSR 67,2% vs. 66,2% p =0,96 LRR 4,4vs. 10,6% p <0,0001, OSR no diff CTRT neoadiuvante nuovo standard: anche in epoca di TME riduzione del tasso di recidive, aumento della chirurgia sphincter-sparing, minimo impatto sulla OS ma miglior tolleranza e QoL

  15. 5FUbolo x5 g1-29 5FU-RT TME R TME 5FU-RT CAO/ARO/AIO-94 Phase III Trial 823 pazienti

  16. Chemioradioterapia: potenzialità Terapia adiuvante Terapia neoadiuvante • Accurata stadiazionepatologica e selezione dei pazienti per terapie complementari • Un’adeguata tecnica chirurgica (TME) riduce notevolmente i casi a rischio di recidiva locale • Con tecniche quali la plastica omentale, l’impiego di reti di contenzione, il posizionamento di materiale occupante spazio, si può ottenere una buona dislocazione del tenue per la RT • Maggiore radiosensibilità per una migliore vascolarizzazione ed ossigenazione • Sterilizzazione dei tessuti pararettalicon minor rischio di disseminazione neoplastica all’atto operatorio • Maggiori possibilità di preservazione sfinterialecon Miles convertite in resezione anteriore • Esclusione del piccolo intestino dal campo di irradiazione • Miglior funzionalità del neo-retto in quanto non irradiato

  17. Chemioradioterapia: criticità Terapia adiuvante Terapia neoadiuvante Maggiore tossicità complessiva (25 – 50% di G3 – G4 con ca. 30% di interruzioni) Mancata preservazione sfinteriale ove potenzialmente possibile Tessuto con alterazione della microvascolarizzazione, quindi più ipossico e radioresistente Possibile over-treatment per sovrastadiazione di T1-2 N0 (18% ca., oggi in riduzione con l’uso ottimale di eco-endorettale) Complicanze chirurgiche quali la deiscenza anastomotica Anomalie nel processo di riparazione cicatriziale Possibili progressioninell’intervallo tra trattamento e chirurgia

  18. CTRT neoadiuvante: quali farmaci? 5FU-based 5FU=capecitabina pCR, complete pathologic response; SSS, sphincter-saving surgery ; SD, surgical downstaging Roh MS et al, ASCO 2011

  19. CTRT neoadiuvante: altri farmaci oltre a FU? Weber GF et al, Expert Rev. Anticancer Ther 2012; 12(4): 481-494

  20. CTRT neoadiuvante: altri farmaci oltre a FU? Intensificazione della chemioterapia neoadiuvante determina un modico incremento della pCR senza effetto sull’OS (ma forse follow-up ancora troppo breve) Weber GF et al, Expert Rev. Anticancer Ther 2012; 12(4): 481-494

  21. CTRT neoadiuvante: migliorare la strategia? • CT  CTRT? • Induzione con XELOX: efficace ma aumenta tossicità g. 3-5 Chau I et al, JCO 2006; 24:668-674

  22. Ruolo per le Targeted therapies? Scarso ruolo del cetuximab

  23. Ruolo per le Targeted therapies?

  24. Il modello neo-adiuvante • Possibile downstaging del tumore: resecabilità • Possibile modifica del programma chirurgico: preservazione dello sfintere • Riduzione del rischio di ripresa locale • Impatto sull’outcome a lungo termine? • Valore prognostico della remissione patologica completa • Valore aggiunto • Disponibilità di tessuto per valutazione di fattori predittivi di risposta • Disponibilità di tessuto pre e post-terapia per la valutazione delle modifiche indotte dai trattamenti

  25. Fattori predittivi: entità della risposta pCR: è un buon surrogato Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg 2012;99:918-928

  26. Fattori predittivi: entità della risposta pCR: è un buon surrogato Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg 2012;99:918-928

  27. Fattori predittivi: entità della risposta pCR: è un buon surrogato Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg 2012;99:918-928

  28. La pCR è espressione di elevata radio-chemiosensibilità delle cellule neoplastiche Chemioradio-sensibilità • Fattori biologici intrinseci: • Sensibilità delle cellule tumorali al danno cellulare/capacità riparative • Rapporto tra cloni cellulari differenti con differente CTRTsensibilità • Caratteristiche genetiche • Cinetica tumorale (rapporto cellule proliferanti/cellule quiescenti) inv. prop. a regressione tumorale • Fattori biologici legati al microambiente: • Ossigenazione/ipossia • Neovascolarizzazione • Presenza di citochine e/o fattori di crescita Grade M et al, Langenbecks Arch Surg. 2012;397(4):543-55.

  29. Fattori predittivi : Gene expression profiling

  30. Confronto fra diverse modalità di valutazione del profilo genico Gene expressionprofiling Scarsa sovrapposizione tra i geni che compongono i diversi profili genetici predittivi, in particolare solo 2 geni (FLNA e MMP14) si ripropongono in più di 1 studio.

  31. Mutationi di RAS-MAPK • Alta percentuale di RC mostra mutazioni attivanti di RAS, con conseguente attivazione MAPK • Dati contrastanti: • studi concentrati sulla presenza vs. assenza di mutazioni (KRAS mut vs. KRAS wt), indipendentemente dal codone interessato. • Possibile effetto di specifiche mutazioni (KRAS -mut G13D sarebbero più sensibili a cetuximab)

  32. Survivina • Iper-espressa in molti tumori, regola l’apoptosi • Livelli di survivina inv. prop. ad apoptosi spontanea e post-radioterapia (Rodel, Cacer Res 2005) • Inibitori di survivina aumentano l’arresto di cellule in fase G2/M e fratture del doppio filamento di DNA post-RT (interferenza con i sistemi di riparazione) (Capalbo, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010) • Fattore predittivo negativo per RT-CT: alti livelli di survivina pre-trattamento si associano a scarso down-staging e ridotta PFS(Sprenger Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011)

  33. Fattore di trascrizione 4 (TCF4) TCF4 effettore della via del Wnt, spesso iperattivata nei tumori del retto RNAi-mediated silencing of TCF4 results in radiosensitization. TCF4 was silenced in SW837 and SW480 cells using shRNA constructs, and stable single-cell clones were subsequently established. A standard colony-forming assay demonstrated that silencing of TCF4 significantly increased the sensitivity of SW480 and SW837 cells to clinically relevant doses of X-rays

  34. TransValid-KFO179/GRCSG-Trials Grade M et al, Langenbecks Arch Surg. 2012;397(4):543-55.

  35. Ricaduta traslazionale degli studi in neoadiuvante – il futuro atteso

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