Dr. José Angel García Sáenz

1. Enfermedad ósea en el cáncer de próstata: Denosumab Dr. José Angel García Sáenz

2. Complicaciones esqueléticas de las metástasis óseas. • Perdida de masa ósea inducida por hormonoterapia

3. INCIDENCIA DE LAS METASTASIS OSEAS

4. 52.000 Delea T et al. Bone 34S:2004 Eventos esqueléticos

5. TRATAMIENTOS NO ESPECIFICOS BIFOSFONATOS / DENOSUMAB • Complicaciones esqueléticas • Marcadores de resorción ósea • Densidad de masa ósea

6. Hormonas Citoquinas AMG 162 RANKL RAN Precursor de Osteoclasto RANK Osteoblasto Osteoclasto HUESO

7. FASE I: Inhibición de la remodelación ósea en cáncer. Denosumab (3.0 mg/kg) Denosumab (1.0 mg/kg) Denosumab (0.3 mg/kg) Denosumab (0.1 mg/kg) Pamidronate (90 mg, IV) 80 60 NTx de orina 40 20 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 Tiempo (días) Body JJ et al. Clin Cancer Res 2006

8. FASE II: Denosumab en cáncer de mama metastásico Denosumab 30 mg SC c4s Variable principal: Cambio en uNTx (en la semana 13) Denosumab 120 mg SC c4s Denosumab 180 mg SC c4s Seguimiento en las semanas 33, 45, 57 n: 255 Denosumab 60 mg SC c12s Denosumab 180 mg SC c12s Bifosfonato IV c4s 25 semanas de tratamiento Lipton A et al. J Clin Oncol 2007

9. FASE II: Denosumab en cáncer de mama metastásico Denosumab 30 mg c4s 120 mg c4s 180 mg c4s 60 mg c12s 180 mg c12s BF 0 -10 -20 -30 -40 % cambio desde basal (mediana) -50 -60 -70 -80 Porcentaje de cambio en uNTx (semana 13): -90 Lipton A et al. J Clin Oncol 2007 -100

10. 30 25 20 15 10 5 0 FASE II: Denosumab en cáncer de mama metastásico Open-label IV BP q4w (n=43) All denosumab (n=211) Proportion of Patients (%) TIEMPO AL PRIMER EVENTO ESQUELETICO 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Study Day Lipton A et al. J Clin Oncol 2007

11. FASE II: SEGURIDAD Lipton A et al. J Clin Oncol 2007

12. Fase II: Pts con metástasis óseas refractarias a Bifosfonatos CRITERIOS DE INCLUSION: Tumores sólidos/ MM BP ≥8 sem presentan uNTx >50nM/L 180 mg/kg SC q4w 180 mg/kg SC q12w IV BP q4w Denosumab n=38 n=36 n=111 R A N D O M I Z A C I O N n=37 45% pacientes tenía cáncer de próstata Fizazi K et al. J Clin Oncol 2009

13. % pacientes con uNT<50 nM en la semana 13ª 100 90 80 78%* IV BP 70 Denosumab 180 mg Q12W 60 64%# Denosumab 180 mg Q4W 50 40 30 29% 20 10 0 uNTx >100 nM BCE/mM Cr * p<0.001 vs. IV BP # p≤0.005 vs. IV BP Fizazi K et al. J Clin Oncol 2009

14. % de pacientes con >1 evento esquelético BIFOSFONATOS DENOSUMAB 180mg/12s DENOSUMAB 180mg/4s Pooled DENOSUMAB

15. Denosumab es más eficaz para uNTx. • Menos pacientes experimentaron >1 evento esquelético. • Perfil de seguridad aceptable. • A la espera de Fase III: denosumab vs. zoledrónico.

16. Análisis del subgrupo de metástasis óseas por cáncer de próstata Cáncer de próstata Metástasis óseas BP ≥8 sem presentan uNTx >50nM/L 180 mg/kg SC q4w 180 mg/kg SC q12w IV BP q4w Denosumab n=50 R A N D O M I Z A C I O N Fizazi K et al. ASCO GU. 2009; A167

17. % pacientes con cáncer de próstata y que presentaban uNT<50 nM en la semana 13ª 100 90 80 BIFOSFONATOS 70 Denosumab 60 69%* 50 40 30 20 19% 10 0 uNTx >100 nM BCE/mM Cr Fizazi K et al. ASCO GU. 2009; A167 * p<0.001 vs. IV BP

18. PERDIDA IATROGÉNICA DE MASA ÓSEA TRATAMIENTO ENDOCRINO PERDIDA DE MASA OSEA FRACTURAS Depleción estrogénica Depleción androgénica ¿Cúal es el papel de Denosumab?

19. Fase III con denosumab/placebo para prevenir la pérdida de masa ósea cáncer de mama con IA adyuvante. • La diferencia absoluta de beneficio en densidad de masa ósea de 5.5% a 12 meses y 7.6% a 24 meses (p<0.0001). Ellis GK et al. JCO. 2008

20. Fase III. Denosumab para prevenir la pérdida de masa ósea en Cáncer de Próstata • ≥70 o <70 y osteoporosis <-1.0 • Orquiectomía o análogos de LHRH x 12 meses Denosumab 60 mg SC q4w n=1468 R A N D O M I S A T I O N Placebo OBJETIVO PRINCIPAL % de cambio basal de masa ósea en columna lumbar a los 2 años OBJETIVO SECUNDARIO % de fracturas vertebrales Saad F et al. ASCO. 2009, A5056

21. Con 3 años de seguimiento, Denosumab redujo la incidencia de frácturas vertebrales en un 62% (p=0.006) • Denosumab tiende a reducir el nº frácturas en cualquier localización en un 28%. • Frente a placebo, denosumab induce una diferencia de 6.7% en DMO, frente al basal Saad F et al. ASCO. 2009, A5056 Smith MR et al. ASCO. 2009, A9520

22. PROXIMAMENTE … • Estudios Fase III en enfermedad metástasica y adyuvante. • ¿ actividad y seguridad, eficacia antitumoral, esquema y ruta de administración óptima, y costes?