1 / 67

Fogarasi Géza ELTE Kémiai Intézet, Elméleti Kémiai Laboratórium

Izomer átalakulások és konformációs változások kvantumkémiai vizsgálata biomolekulákban. Fogarasi Géza ELTE Kémiai Intézet, Elméleti Kémiai Laboratórium. Motiváció: Citozin. The significance of tautomerism was recognized from the beginnings:. Watson and Crick, Nature 1953. …………………………….

hailey
Download Presentation

Fogarasi Géza ELTE Kémiai Intézet, Elméleti Kémiai Laboratórium

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Izomer átalakulások éskonformációs változások kvantumkémiai vizsgálata biomolekulákban Fogarasi Géza ELTE Kémiai Intézet, Elméleti Kémiai Laboratórium Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  2. Motiváció: Citozin Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  3. The significance of tautomerism was recognized from the beginnings: Watson and Crick, Nature 1953. …………………………… Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  4. Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  5. Mára relatív energiák számítása is kihívás The basic challenge for theory should be realized at the beginning: Tautomers - unlike conformers – have completely different electronic structures. At the same time, the energy differences may be as low as for conformers, just a few kcal/mol. Then: can we calculate (relative) energies for different electronic systems with an accuracy of ~ 0.5 kcal/mol?! (This is realistic for conformers, but quite questionable for tautomers.) Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  6. Teszt számítások kis molekulákon Formamidic acid Formamide Vinylamine Acetaldimine Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  7. Methods Electronic theory: RHF, B3LYP, MP2, CCSD(T) Basis sets: from 6-31G(d,p) to 6-311++G(3df, 3pd) and cc-PVTZ to aug-cc-PV5Z Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  8. Table 1. Computed energies for tautomer pairs (energies, E in a.u.= 4.3594 aJ, differences, E in kcal = 4.184 kJ). Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  9. Table 1. contd1. Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  10. Table 1. contd2. a Notations follow standard convention except that in the correlation consistent basis sets “cc” is tacitly assumed, thus omitted for brevity. After the double slash ‘//’ the level of geometry optimization is indicated; ’~’ means optimization at the same level as the energy calculation.b All coupled cluster calculations were done at the MP2/aug-pVTZ geometry. Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  11. Conclusion of high-level test calculations Tautomer energy differences with the largest basis sets from above, kcal/mol Bad news: a) the two systems behave differently!! b) CC (coupled cluster) level is needed Good news: SD and SD(T) essentially the same Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  12. N H N H N H 2 2 2 4 4 4 N 5 N N 3 5 5 3 3 2 6 H 2 6 2 6 N N N O 1 O O 1 1 H H 1 2 a 2 b H H N N H H 4 4 N 5 N 5 3 3 2 6 2 6 N N O 1 O 1 H H 3 a 3 b CYTOSINEtautomers The most prominent example of a “multiform” molecule: Five low-energy isomers (three tautomers plus two rotamers) Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  13. A relatív energiák is nagyon érzékenyek a számítási szintre Relative energies of cytosine tautomers, ab initio results MP2 CCSD CCSD(T) .... MP2, CCSD, CCSD(T) ... Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  14. Kevésbé közismert: a zéruspont-energia érzékenysége Zero Point Energies, kcal/mol aGould et al.6 bKwiatkowski and Leszczynski.9cKobayashi,29 only the differences listed; f functions omitted from the cc-pVTZ basis set.dpresent work. eRelative to 2b. Compare HF and MP2! Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  15. Compare traditional wf and DFT 1: the “canonical” oxo form; 2b: enol; 3a: imino Watch out, black-box users!: DFT gives a qualitatively different picture! Theoretical results, e.g.: CCSD(T)[f.c.]/cc-pVTZ// rfg 1 2b 3a 1.51 0. 1.49 -0.54 0. 1.27 -0.28 0. 1.74 B3LYP/6-311++G(2d,2p): B3PW91/6-311++G(2d,2p): Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  16. Conclusion: the three low-energy tautomers of cytosine are within a range of ~ 2 kcal/mol Theoretical results CCSD(T)[f.c.]/cc-pVTZ// rfg 1 2b 3a 1.51 0. 1.49 And, rotamers: 2a 0.8 kcal/mol above 2b, 3b 2 kcal/mol above 3a Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  17. Az egyensúlyt meghatározó szabadentalpiák Cytosine. Thermodynamic Quantities at T = 298 K, kcal/mol  ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ aGeometries (moments of inertia) from CCSD/TZP, vibrational frequencies from MP2/TZP, electronic energies CCSD(T)/cc-pVTZ. bB3LYP/6-311++G(2d,2p). cTotal Gibbs free energy from nuclear motions, including the constant contributions from translation and Hrot. dRelative to tautomer 2b. e After adding the electronic energies, from Tables 3 and 5, respectively, including the corrections for non-planarity from Table 4, see also text. Compare G(1-3a), with CC and DFT! Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  18. A protonátmenet mechanizmusa Transition states Tautomer pairs formamide- formamidic acid and formamidine - formamidine FMD-FACFIM-FIM Az energiagátak: ETS+167 TS ETS+149 TS B3LYP /6-31G(d,p) -2.82338 46.2 -0.93823 45.6/6-311++G(2d,2p) -2.88299 48.1 -0.98977 47.7/6-311++G(3df,3pd) -2.89097 47.7 -0.99666 47.2 MP2 /6-31G(d,p) -2.34658 46.8 -0.48803 47.0/6-311++G(2d,2p) -2.47062 47.4 -0.59244 47.6/6-311++G(3df,3pd) -2.53860 45.5 -0.65601 45.5/PVTZ//~ -2.53331 45.3 -0.64943 45.6 Imag. frequency (1894 cm-1)(1925 cm-1)/aug-PVTZ//~ -2.54854 45.3 -0.66421 45.6/PVQZ//aug-PVTZ -2.59031 45.4 -0.70087 45.6/aug-PVQZ//aug-PVTZ -2.59709 45.3 -0.70747 45.4/PV5Z//aug-PVTZ -2.61135 45.3 -0.71972 45.5aug-PV5Z//aug-PVTZ -2.61443 45.3 -0.72260 45.4 Vibrational frequencies at MP2/PVTZ level. Each system has one single imaginary frequency, indicating that the TS is indeed a first order saddle point. Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  19. Tautomer pairs formamide- formamidic acid and formamidine – formamidine contnd. FMD-FACFIM-FIM ETS+167 TS ETS+149 TS CCSD//MP2 /aug-PVTZ -2.60032 50.0 -0.72427 50.7/PVQZ -2.67723 50.0 -0.79316 50.7/aug-PVQZ -2.68423 50.0 -0.80005 50.6/PV5Z -2.71257 50.1 -0.82606 50.8/aug-PV5Z -2.71611 50.1 CCSD(T)//MP2 aug-PVTZ -2.63290 47.2 -0.75677 47.8/PVQZ -2.71169 47.1 -0.82743 47.8/aug-PVQZ -2.71926 47.1 -0.83486 47.6/PV5Z -2.74835 47.2 -0.86156 47.8/aug-PV5Z -2.75210 47.1 TS in cytosine (amine – imine) : ~ 40 kcal/mol Conclusion: all barriers are far too high for proton transfer to occur. Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  20. A víz szerepe The effect of water • a) Affects the relative energies • b) Affects the TS barrier Model: supermolecule water molecule(s) added explicitly Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  21. The effect of water: 9 structures investigated Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  22. Citozin-monohidrát komplexek The favorite binding place is the same in all three tautomers. Optimized structures: Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  23. A vízmolekula kapcsolódásának erőssége The keto form binds water significantly stronger Dissociation energies of cytosine-monohydrates (stabilization by water), kcal/mol. One single water molecule makes the keto form 1already more stable energetically than the hydroxy form 2b. Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  24. Az átmeneti állapot: a vízmolekula hatása The TS barrier: Water as a catalyst Test: Formamide plus water, water may mediate proton transfer Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  25. Formamide ↔ Formamidic acid Monohydrate For comparison, remember: w/o water it was E ~10.5, ETS ~ 47 kcal _______________________________________________________________________________________________________ Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  26. A citozinban az amino ↔ imino átmenet lehet fontos Cytosine 1 ↔ 3a TS with water Quantum Chemical Transition State Barrier for Cytosine.H2O and Cytosine.2H2O Method Basis set Cyt.H2O Cyt.2H2O DFT (b3lyp) 6-31G(d,p) 15.8a 15.8 6-311++G(d,p) 18.1 17.7 cc-pVTZ 17.7 17.8 MP2 6-31G(d,p) 18.3 19.3 6-311++G(d,p) 19.6 19.7 cc-pVTZ 17.1 18.0 CCSD(T)//MP2/pVTZ aug-pVDZ 19.5 -- cc-pVTZ 18.8 -- aImaginary frequency: 1577 cm-1 TS reduced by more than a factor of 2; second H2O indifferent Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  27. A protonátmenet mechanizmusa: ab initio molekuladinamika Ab initio simulation of dynamics The notion of reaction mechanisms is based on the Born-Oppenheimer (B-O) approximation: atoms move on a potential energy surface (PES) defined by the electronic energy as a function of nuclear positions. In the simplest models reactions follow the minimum energy pathway (MEP), going through a transition state (TS). The MEP expressed in mass-weighted Cartesians is referred to as the internal reaction coordinate, IRC. Recent computations have shown that reactions may follow a route totally different from the IRC. (W.L. Hase, Science 2002; M. Dupuis, Science 2003). Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  28. True dynamics calculations require knowledge of the complete PES, and recent methods generate it "on the fly". The well-known Car-Parrinello method is most efficient computationally because the electronic wave function is "propagated", and not optimized, at the trajectory points. As a consequence, the system is moving close to, but not exactly on the B-O surface. In B-O dynamics, the wave function of a QC method is fully optimized in each step along the trajectory. Energy and first derivatives are determined from ab initio wf, with the atomic movements calculated from them classically. This is the approach adopted here. using Verlet's algorithm. The QC method was DFT(B3LYP)/3-21G. Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  29. Ab initio simulation of cytosine tautomerization Note the synchronous change of the relevant N – H bonds Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  30. Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  31. Egy lépéssel tovább: Bázis + cukor = nukleozid citidin Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  32. Konformációs problémák ... A glikozidos kötés körüli forgatás szerint: Syn conformation: O4’-C1’-N1-C2 = 59 deg B3lyp/6-31G** = -891.164082 , dipole/D = 7.4 Anti conformation: O4’-C1’-N1-C2 = -172 deg B3lyp/6-31G** = -891.172737, dipole/D = 6.8 D  = 5.4 kcal/mol Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  33. Conformers in the vicinity of the anti form: “conf1”: -891.172736 dipole/D = 6.85 conf2”: -891.174667 dipole/D = 5.66  = 1.2 kcal/mol Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  34. Pályázati támogatások: Financial support by the Hungarian Scientific Research Foundation (OTKA, Grants No. T68427) is greatfully acknowledged. The European Union and the European Social Fund have provided financial support to the project under the grant no. TAMOP 4.2.1./B-09/KMR-2010-0003. Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  35. Maradékok ..... Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  36. Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  37. The End Acknowledgement. Financial support has been provided by Hungarian science grants NKTH-OTKA-A07, no. K 68427 and OTKA K72423. Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  38. Molekuladinamika A modell: 1. egy (v. néhány) egyedi molekula 2. Born-Oppenheimer ab initio dinamika: A magok klasszikusan (Newton) mozognak, a potenciálfelületet kvantummechanika szerint számítjuk Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  39. A modell (folyt.): Két út: a) A potenciálfelületet előre legyártjuk, fittelés b) Direkt módszer: menet közben, on the fly A trajektória minden egyes pontjában komplett ab initio számítás - energia és erők Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  40. A trajektória: -(dV/dR) = ma V(R) = Emol (r; R), E comes from solving the electronic Schröd. eq. Ri+1 = Ri + vit + 1/2ait2 + 1/6bit3 + …. visszafele időben: Ri-1 = Ri - vit + 1/2ait2 - 1/6bit3 + …. A két egyenletet összeadva: Ri+1 = 2Ri - Ri-1 +ait2 + …. Verlet (note: sebességek nincsenek benne explicite; kinetikus energiához külön számolandók a t alatti elmozdulásokból) Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  41. Tesztpéldák: fluorid-, ill. klorid- ion vízben Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  42. Fig. 5. Snapshots of configurations. Top row (H2O)6Cl- ; Bottom row (H2O)6F- from left to right: t=0, 0.4, 0.8, 1.2 ps. HF/6-31G* calculations, T=150 K, time step = 0.1 fs. Halogen ions are in shadowed black. Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  43. Statika és dinamika egy példán: CYTOSINE Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  44. Egy komplex vizsgálat: CYTOSINE Why cytosine? • - the biological allureis obvious: DNA • tautomerism : of general interest for the structural chemist • genetics: mutations? • challenge for QC: describe completely different electronic arrangements with accuracy ΔE < 1 kcal/mol Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26. Anyagszerkezet-kutatási Konferencia, Mátrafüred, 2006. május 23-24.

  45. 1: the “canonical” oxo form; 2b: enol; 3a: imino Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  46. Part 1: Relative stabilities of free tautomers High-level quantum chemical calculations have been carried out in an effort to reinvestigate the relative stabilities of the three lowest-lying tautomers of cytosine. Geometrieswere optimized at theCCSD/TZPlevel, electronic energies calculated at CCSD(T)/cc-pVTZ and vibrational frequencies at MBPT(2)/TZP. Comparative DFT calculations were also performed. Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  47. Indicating Accuracy: Rotational Constants (MHz) of Three Tautomers of Cytosine Agreement almost too good to be true ? a Notation: plan. - optimization in planarity constraint; compl. - complete optimization, without constraint. bInertia defect,  = IC - IA- IB , in amu Å2 ; it is, of course, exact zero for structures with planarity constraint; note that the four digits quoted here for the rotational constants are not sufficient for , which was calculated independently from the cartesian coordinates. cOur earlier results23. dResults by Kobayashi29, the cc-pVTZ basis set was truncated by omitting he f functions; e the optimized structure was non-planar but  cannot be reproduced from the four-digit rotational constants. fMicrowave spectroscopic results on a supersonic beam by Brown et al.27 Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  48. Ab Initio Energies of Three Cytosine Tautomers a Following general practice, the first part of the notation specifies the level of energy calculation; after the symbol // the level of geometry determination is given; f.c. - frozen core, frozen virtuals; full - no restriction; ~ geometry optimization done at the same level as the energy calculation; rfg - the CCSD/TZP geometry used in the majority of high level energy calculations. All geometry optimizations relevant to this table were run under planarity constraint, except, as indicated, for the non-planar MP2/cc-pVTZ calculation. bAbsolute energy + 394, in atomic units. c Relative energies with respect to tautomer 2b, in kcal/mol. Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26. Compare 1 and 3a, with MP2 and CC!

  49. DFT Energies of Three Cytosine Tautomers _______________________________________________________ a In the DFT calculations, geometry and energy were always calculated at the same level Plan. - planarity constraint;compl. - complete optimization (allowing non-planar structure). bAbsolute energy for 2b in atomic units, relative energies with respect to 2b, in kcal/mol. Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

  50. Conclusions on Part 1: Methodology (reliability): (a) Basis set: electronic energies are stable within ~0.3 kcal/mol, from TZP upwards. (b) Electron correlation:, the fluctuation of energies between MBPT(2), CCSD and CCSD(T) is still big, of the order of 1 kcal/mol. (c) Zero point energies:Relative values differ by up to 1 kcal/mol between HF and MP2 (d) Gibbs free energies: 2 to 3 times larger than the ZPE contributions! Also: the ΔG contributions from nuclear motion are very significant, about half of the relative electronic values. (e) DFT : relative stabilites are qualitatively different from that obtained by conventional quantum chemistry Relative stabilities: The amino-oxo and the imino-oxo forms are closely equivalent, and only ~ 0.8 kcal less stable than the amino-hydroxy form. Noticable is the stability of the imino form! Szervetlen és Fémorganikus Kémiai, Anyag- és Molekulaszerkezeti Munkabizottságok, Eger-Demjén, 2011. márc. 24-26.

More Related