1 / 75

Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás Új trendek 1990-2010

Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás Új trendek 1990-2010. Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet igazgató: Prof. Dr. Noszál Béla az MTA doktora. Szakgyógyszerészképzés, I. évf. 2010. május 8. Kökösi József SE GyKI. Áttekintés.

livana
Download Presentation

Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás Új trendek 1990-2010

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás Új trendek 1990-2010 Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet igazgató: Prof. Dr. Noszál Béla az MTA doktora Szakgyógyszerészképzés, I. évf. 2010. május 8. Kökösi József SE GyKI

  2. Áttekintés • Gyógyszeripar: átrendezödések, globalizáció, biotechnológia, „high tech”, innováció, „me-too drug” • Gyógyszerkutatási és fejlesztési folyamat Strukturaváltás, kooperáció • Számítógépes (Informatikai) közelítések • Kémiai-informatika • QSAR • Virtuáliskombinatorikuskémia • Molekuláris Diverzitás Analizis • Virtuális Screening

  3. Piacirészesedés & verseny Gyógyszeripar Autóipar

  4. Globalizáció

  5. A gyógyszeripar világpiaci áttekintésben • Globális gazdaság

  6. Földrajzi és szerkezeti átrendezödés • Távol-keleti országok – - nagy gyártó kapacitások áttelepítése, ill. kialakítása – környezeti kémiai kiszorítás Kina, India a hatóanyag beszállítók Kina, India, (Brazilia, Oroszország) dinamikus piacbövülés • Kiszerelö és formuláló üzemek világhálózata • Generikus készítmények növekvö gazdasági súlya • Kutatási profil átstrukturálódása – 30% formulálás, nanotechnológia • Kutatási kapacitások koncentrálása és külső mikro-kooperáció • Szigorodó környezetvédelemi és energia kibocsátási elöírások

  7. Demográfia • Egyre elterjedtebb ésnövekvö neuropszichológiaibetegségek: - Schizophrenia (3 millió) - Parkinson kór (1.5 millió) - Alzheimer kór (4 millió) - Pánikbetegség (>> 5 millió) - Depresszió (> 20 millió) - Stroke (3 millió) - Traumatikusagykárosodások (2.5 millió) - Fájdalom (#1 Páciens panaszok)

  8. Gyógyszerkutatás 2000 Gyógyszerfejlesztés után SE GyKI

  9. GYÓGYSZERKUTATÁS originális  generikus Módszerek, stratégiák: - 1960 hagyományos (tapasztalati) módszerek 1960 – 1990 racionális gyógyszertervezés QSAR, CADD 1990 – 2003 HTS, kombinatorikus kémia 2003 - posztgenomika korszaka

  10. Új gyógyszer fejlesztési költségeinek növekedése

  11. Gyógyszerkutatási folyamatIdő és pénz 50,000 - 5,000,000 vegyületet kell gyakran screenelni,hogy egy gyógyszert találjunk >1,000 “találat” 12 “vezér” 1 gyógyszer 6 gyógyszerjelölt Felfedezéséspreklinikaifázis Klinikaifázis: Fásis I, : Fásis II, : Fásis III 12 - 24 év 500 - >2000 millió $

  12. Gyógyszerkutatási folyamat 1 gyógyszer kifejlesztése 15-20 év Költsége 500 millió – 2milliárd $ Évente 20-30 új gyógyszert vezetnek be A gyógyszer világforgalom évi értéke 600 milliárd $ A gyógyszerkutatás évi kiadása 30-40 milliárd $

  13. A GYÓGYSZERKUTATÁS FOLYAMATA Kutatás FEJLESZTÉS BEVEZETÉS Koncepció Szintézis Biológiai vizsgálatok Optimalizálás Aktivitás Szelektivitás Orális abszorpció Hatástartam Preklinikai vizsgálatok in vitro állatkísérletek Méretnövelés Fizikai-kémiai vizsgálatok Analitika Stabilitás Farmakokinetika Formulálás Humán klinikai vizsgálatok Fázis I Fázis II Fázis III Törzskönyvezés TERMELÉS 1-2 év 2-4 év 5-10 000 molekula 1-2 év 50 6-8 év 10 3 1

  14. Technológia trend a gyógyszerkutatásban • Humán Genom Projekt Post-Genom időszak Géninformáció Protein információ Protein funkciók Új gyógyszer célpontok -Nagy teljesítményű technológiák Nagy áteresztő képességű tesztek Teszt eredmények Kombinatorikus kémia Kémiai könytárak ADME/Tox (Abszorpció, Megoszlás, Metabolizmus, Kiválasztás, Toxicitás) • Számítógépes Technológiák, Bioinformatika Genomika Informatika, Proteomika Informatika, Kémiai Informatika, Metabolikus Informatika Informatikai rendszer integráció Komputeres gyógyszertervezés és optimalizáció

  15. Jelenlegi gyógyszercélpontok biokémiai osztályai Receptorok 45% Ismeretlen 7% Ioncsatornák 5% Enzimek 28% Nukleár receptorok 2% Hormonok és faktorok 10% DNS 2% A közel 500 célpont a humán genomika fejlödésével 10000-re növekszik

  16. Genomika története • 1900 DNS kromoszóma elmélet • 1953 DNS szerkezetének megfejtése • 1980 • Az elsö komplettorgamizmus genom szekvencia • FX174 - 5,386 bázis pár,kilenc proteint kódol. (~5Kb) • 1995 • Haemophilus influenzea genom szekvencia (flu bacteria, 1.8 Mb) • 1996 • Saccharomyces cerevisiae (baker's yeast, 12.1 Mb) • 1997 • E. coli (4.7 Mb) • 2000 • Pseudomonas aeruginosa (6.3 Mbp) • A. thaliana genom (100 Mb) • D. melanogaster genom (180Mb) 2003The Big One (3 Gb) humán genom 2009 3D humán genom

  17. A humán genom számokban • • 2 méter DNS; • • 23 pár kromoszóma; • • 3,000,000,000 bp; • • 35 M (férfi 27M, nöi 44M); • • 23,000-25,000 gén (Genom 2%-a, 40% aktiv) • 100.000 protein • 1,000,000 különféle humán antitest (exon,intron) 1cMorgan = 1 millió bázispár (1Mb)

  18. Genetikai térkép és müködési biokémiai gráf modell

  19. Humán genom funkcionális feltérképezése Gene Functions

  20. 3D Humán Genom

  21. 3D Humán Genom Hilbert görbe Erez Lieberman-Aiden, et al. Job Dekker5† Comprehensive Mapping of Long-Range Interactions Reveals Folding Principles of the Human Genome Science 326, 289 (2009);

  22. Posztgenom korszak • Komparativ Genomika Genom összehasonlító analizise • Funkcionális Genomika Génfunkciók feltérképezése • Strukturális Genomika Teljes genom müködési mechanizmus Proteomika (PROTEin és genOM) Genom által kódolt fehérjék Kvalitativ és kvantitativ vizsgálata

  23. Gyógyszerészeti Biotechnológia Szövetkulturák, élő sejtekvagya sejtek enzimeinek felhasználásaolyan termékek elöállítására, amelyeket diagnosztikus, terápiásés gyógyszer célból alkalmazunk. Van Noordwijk

  24. Fő biotechnológiai technikák Rekombináns DNS technológia (klónozás) Polimerázláncreakció (PCR) Monoklonális antitestek Nukleotid blokád (antiszensz, iRNS) Gén terápia Genomika Oligonukleotid kémia Szénhidrát kémia Kombinatorikuskémia Protein engineering Molekula modellezés Kis-molekuláskémia

  25. Biotech Gyógyszerfejlesztés 2008 371 biotechnológiai medicina áll fejlesztés alattközel 200 betegség új kezelésére 250 millióbeteg kezelésében használnak már biotechnológiai úton kifejlesztett gyógyszert és vakcinát.

  26. Biotechnológiai Medicinák/Vakcinák a fejlesztésben Terápiáskategoriák szerint

  27. Biotechnológiai Medicinák/Vakcinák a fejlesztésben Termékkategoriák szerint

  28. Adat Assay Hagyományos gyógyszerfejlesztés Könyvtár *Screening* *Adat Analizis* Kutatás kiterjesztés Kémiai kutatás Gyógyszer jelöltek

  29. Gyógyszerkutatási szerkezeti és információs rendszer

  30. Hatóanyag keresés folyamata Olyan új vegyületek azonosítása, melyek gyógyszerfejlesztésre felhasználhatóak • Vegyületek (tíz, száz) ezer számrakészülnek és kerülnek tesztelésreminden évben (“screening”) • tesztekáltalában egyszerü kötődési tesztek (kötödik-e a molekula a cél-proteinhez?) • Tesztelés két fázisban történik • Vezérmolekulagenerálás (kötödő molekuláttalálni) • Vezérmolekula Optimalizáció (molekuláttalálniamely jobban kötödik) • kémiaihasonlóságmindkét fázisban fontos

  31. Vezérmolekula Optimálás • Ha a vezérmolekulát megtaláltuk, a következökbenhasonló molekulát keresünk, amely még jobban kötödik • Hasonlósági keresés korábban szintetizált vagy kereskedelmileg hozzáférhető molekula adatbázisból, • Utolsó lépcső, gyógyszerkémikusa vezérmolekulán specifikus átalakitásokat végez a kötödési affinitás megjavítása céljából, mellékhatások csökkentése végett

  32. Az új stratégia a gyakorlatban 2002-ben felmérés: 9 vezető gyógyszergyárnál, hogyan jutnak a „lead” molekulákhoz? 2 multinál 100%-ban CC+HTS

  33. Standard Vezérmolekulaközelítés • Cél azonosítása (enzim, receptor, ion csatorna, transzporter) • DNSés protein szekvencia meghatározása • Protein szerkezet és funkció tisztázása • Terápiáskoncepcióbizonyítása állatokon (“knock-outs”) • Nagyteljesítményű molekula screen assay kifejlesztése • Tömeges screening és/vagycélzott szintézis program • Egy vagy több vezérmolekula kiválasztása

  34. Gyógyszercélpontokés hatásmechanismusok • Enzimek – inhibitorok (reversibilis, irreversibilis) • Receptorok – agonistákés antagonisták • Ion Csatornák – blokkolók • Transporterek – uptake inhibitorok • DNA – interkalációságensek, antiszensz hatóanyagok

  35. Vegyületek kihullása a fejlesztésből • Elégtelen biofarmáciaitulajdonságok, 39% • Hatékonyság hiánya, 29% • Toxicitás, 21% • Piaci szempontok, 6%

  36. Gyógyszerjelölt gyógyszerszerü tulajdonságait már korai fázisbanfigyelembe kell venni Szigorú ADME követelmények: • Kisérletes szabályok • Lipinski szabály (MW, cLogP, #HD, #HA) • Gyógyszerszerűség • Ajay & Murcko (J Med Chem, 1998, 41, 3314-3324) • Sadowski & Kubinyi (J Med Chem, 1998 , 41, 3325-3329)

  37. Gyógyszerszerű viselkedés Lipinski “5-ös szabály”(1) • Molekulasúly 500 (opt = ~350) • # Hidrogénkötés Akceptorok10 (opt = ~5) • # Hidrogénkötés Donorok 5 (opt = ~2) • -2 < cLog P < 5 (opt = ~3.0) • # Rotálókötések száma 5 Gyógyszerjelölt gyógyszerszerü tulajdonságait már a fejlesztés korai fázisábanfigyelembe kell venni ! 1: C. Lipinski et al, Adv. Drug. Del. Rev, 23, 3-25 (1997)

  38. Biohozzáférhetőségés LogP • Log P = Oktanol/vízmegoszlási hányados (logKOW) • Meghatározza a molekulák biohozzáférhetőségét • hidropfób/hidrofil egyensúly • hidrofil eléggé, hogy vizoldható legyen (vér) • hidrofóbeléggé, hogyátjussona sejt membránokon • Jellemző értékintervallum: -3 (nagyon hidrofil) és +7 (nagyon hidrofób) között • Legtöbb gyógyszermolekula LogP értékei 2-4 között

  39. Megfelelő farmakokinetikai tulajdonságotbefolyásoló tényezők(FK) • Vízoldékonyság • Membrán passziv permeabilitás • Cytochrome P450 activitás • Plazma protein kötödés • Efflux pumpaés aktiv transzport • Gyógyszerszerűség Ajay & Murcko (J Med Chem, 1998, 41, 3314-3324) Sadowski & Kubinyi (J Med Chem, 1998 , 41, 3325-3329)

  40. Ha a cél-receptor 3D struktúráját Receptor-alapú tervezés Zárba illeszthető kulcs készítése és megtalálása Alap Modellezési Strategiák Ismerjük

  41. Ha a cél-receptor 3D strukturáját Homológia Modellezés Ismert protein 3D strukturája Cél-protein Modellezett 3D szerkezete Kialakítjuk a zárat, aztán keressük a kulcsot Alap Modellezési Strategiák Nem ismerjük

  42. Alap Modellezési Strategiák Nem ismerjük Ha a cél-receptor 3D strukturáját Ligand-alapú molekulatervezés Kötőzseb kikövetkeztetése Kulcsok variálásával következtetünk a zárra

  43. Vegyületek + biológiai aktivitás QSAR Új vegyület kedvezöbb biológiai aktivitással QSAR és gyógyszertervezés

  44. Kvantitativ Szerkezet-hatás összefüggés(QSAR) Modellek Vegyületkészlet  Molekuláris Descriptorok (Xi) Activitásiadatok (Y) QSAR Y = f(Xi) Predikció Interpretálás

  45. Molekuláris Descriptorok Típusai Felépítés, Topológia 2-D szerkezeti formula Geometriai 3-D formaés szerkezet Kvantumkémiai Elektrosztatikus Termodinamikai

  46. Descriptorok képzése és tabulázása Kvantitativ Szerkezet-hatás összefüggés (QSAR) Modellek

  47. Egyszerü(Univariáns) Lineáris Regresszió Hammett, 1939 pKi = ao + a1 (Mol Voli) Hansch, 1969 Töbszörös Lineáris Regresszió (MLR) független változó pKi = ao + a1 (Mol Voli) + a2 (logP) + a3 (i) + ... Függő változó “legjobban-illeszkedő” konstansok Wold, et al. 1984 Legkisebb négyzetek (PLS) módszere pKi = ao + a1 (PC1) + a2 (PC2) + a3 (PC3) + ... QSAR Modellek felépítése (kis.tulajdonság/ aktivitás)  (molekula descriptorok) Y = f(Xi)

  48. descriptorok képzése Új vezérmolekula prediktált aktivitása Nem-teszteltvegyületek aktivitásának predikciója QSAR modellek,mint prediktív ezközök használata Új vezérmolekula: O H H O  logP V Validált QSAR modell:pKi = 0.52 (Vi) + 0.27 (logPi) - 0.38 (i)

  49. Gyógyszerkutatási Stratégia • Vezérmolekula keresési könyvtárak: nagykémiai diverzitás • valódi és virtuálismolekulaadatbásisok kutatása • Vezérmolekula optimalizációskönyvtár: nagyhasonlóság • nagyteljesítményűkombinatorikus kémiaalkalmazása • Gyógyszer-szerűkarakter fontosabbmint a szintetikushozzáférhetöség • Gyógyszerkémia fontosságaés ismert szűrőinek alkalmazása

More Related