Apresentação: Laís Póvoa, Morgana Pelegrini, Saulo Floriano Coordenação: Paulo R. Margotto

1. Tratamento da hipotensão presumida nos recém-nascidos de muito baixo peso: efeitos na oxigenação cerebral regional Apresentação: Laís Póvoa, Morgana Pelegrini, Saulo Floriano Coordenação: Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde, a Faculdade de Medicina da Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal www.paulomargotto.com.br Brasília, 30 de março de 2013 Treatment of presumed hypotension in very low birthweight neonates: effects on regional cerebral oxygenation Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013;98:F117-F121 Garner RS, Burchfield D (EUA)

2. Até 40% dos recém-nascidos de muito baixo peso na UTI neonatal são tratados para a hipotensão, e a hipotensão está associada com deficientes resultados do desenvolvimento. Há conflitos de dados se o tratamento melhora o fluxo sanguíneo cerebral O que é conhecido sobre este tema

3. Introdução • Vários estudos documentaram morbidades do sistema nervoso central associadas a baixa pressão arterial. • No estudo de Miall-Allen et al pressão arterial média (PAM) <30mmHg por mais de 1 hora versus PAM ≥ 30mmHg nos recém-nascidos (RN) de muito baixo peso associou-se com severa hemorragia intraventricular, lesões cerebrais isquêmicas ou morte dentro de 48 horas

4. Munro et al2, usando o NIRS (near infrared spectroscopy) nos RN prematuros extremos, mostraram um ponto de corte aproximadamente de 30mmHg na curva de autorregulação fluxo cerebral-MAP, sugerindo que sob MAP <30mmHg, o fluxo sanguíneo cerebral é pressão passiva, mas acima deste valor, o fluxo sanguíneo cerebral é mantido Já outros autores3,4 sugerem que somente a pressão arterial é incerta na predição da perfusão cerebral No entanto a variabilidade da pressão arterial que assegura adequado fluxo sanguíneo cerebral e a oferta de oxigênio é desconhecida nos RN muito prematuros Assim,, mais de 40% dos RN de muito baixo peso são tratados para a hipotensão nos primeiros 3 dias de vida3.

5. As definições e manuseio da hipotensão nos RN de muito baixo peso variam ao redor do mundo6, devido a vários fatores entre os quais: -somente a pressão arterial avalia deficientemente a perfusão tecidual, particularmente perfusão cerebral3 -hipotensão7 e baixo fluxo sanguíneo cerebral8 são riscos para o neurodesenvolvimento OBJETIVO DE TRATAR A HIPOTENSÃO: RESTAURAR A PERFUSÃO DO ÓRGÃO, PARTICULARMENTE A PERFUSÃO CEREBRAL e não simplesmente para aumentar a pressão arterial

6. Usando clearance de 133Xe para medir o fluxo sanguíneo cerebral, Lundstrom et al9 mostraram que embora a dopamina aumentasse a pressão arterial em comparação com a infusão de albumina, a albumina levou a maior fluxo sanguíneo cerebral Osborn et al10 demonstraram que o o tratamento de neonatos hipotensivos com dopamina levou a um aumento da pressão arterial sistêmica sem aumentar o fluxo sanguíneo cerebral, diferente da dobutamina que MELHOROU O FLUXO SANGUÍNEO CEREBRAL (ESTIMADO PELO FLUXO DA VEIA CAVA SUPERIOR) EM APROXIMADAMENTE 2,5% SEM GRANDES MUDANÇAS NA PRESSÃO ARTERIAL

7. A determinação da perfusão cerebral pela avaliação do fluxo da veia cava superior8 ou Doppler da artéria cerebral média2 não podem ser feitos continuamente O NIRS (espectroscopia infravermelha) pode ser usado de forma contínua OBJETIVO DO PRESENTE ESTUDO: determinar se o tratamento da hipotensão presumida melhora tanto a pressão arterial sistêmica (que é o objetivo comumente requerido quando se tra a hipotensão arterial) como a oxigenação cerebral (o mais importante)

8. Métodos • Estudo observacional prospectivo • Critérios de inclusão: • Neonatos admitidos com idade gestacional (IG) < 30 semanas, peso ao nascer <1500g e acesso arterial. • Critérios de exclusão: • Cardiopatia cianótica, suspeita de viabilidade < 72h

9. Métodos • Termo de consentimento livre e esclarecido foi obtido no período pré-natal e logo após o nascimento. • Estudo aprovado pela University of Florida´s Institutional Review Board ( IRB) • Pacientes monitorados por 72h -> incluídos no estudo caso fossem tratados para hipotensão • Foram monitorados : pressão arterial, saturação arterial e saturação de oxigênio regional cerebral ( rCSO2)obtida pela NIRS, usando um transdutor neonatal centrado na região central da fronte

10. Análise dos dados: • Nos pacientes tratados para hipotensão (pressão arterial média <30mmHg) foram medidos PAM e rCSO2: • 30 min antes e 30 min depois ( expansão volêmica) • 30 em 30 minutos (vasopressores) • t-test: determinar mudanças na pressão arterial e oxigenação cerebral após o tratamento. Valores significante se p≤0,05. Foi usado o software SPSS 18 Para a análise estatística • Cálculo da amostra: 50 pacientes seriam necessários

11. Resultados • 57 pacientes possuíam os critérios de inclusão • 7 foram excluídos: • 4 por idade materna • 2 se recusaram a participar • 1 anomalia congênita • 50 pacientes monitorados por 72h • 22 pacientes tratados para hipotensão • 20 pacientes: infusão em bolus de 10 mL/Kg de solução salina • 11 pacientes: solução salina e dopamina • 2: dopamina • As características clínicas dos pacientes estão na tabela 1

12. Tabela 1-Dados clínicos e demográficos Observamos diferenças somente na idade gestacional entre os grupos

13. Resultados Paciente envolvidos: • Média de IG : 26.5 semanas (± 1.8 semanas) • Média de peso: 929g ( ± 229 g) • 54% sexo feminino e 46% sexo masculino

14. Resultados Tabela 2- Respostas da pressão arterial média e saturação cerebral regional à infusão salina Ocorreu aumento significativo da pressão arterial com o uso de solução salina Já a saturação regional cerebral não teve alterações significativas

15. Resultados Tabela 3- Respostas da pressão arterial média e saturação cerebral regional à dopamina Ocorreu aumento significativo da pressão arterial com o uso de dopamina Já a saturação regional cerebral não teve alterações significativas

16. Resultados Tabela 4- Saturações de oxigênio sistêmicas e pressão Parcial de CO2 antes e após a infusão salina Não houve significância estatística na avaliação da saturação de oxigênio sistêmica e da pressão parcial de dióxido de carbono antes e depois do tratamento com solução salina

17. Resultados Tabela 5- Saturações de oxigênio sistêmicas e pressão Parcial de CO2 antes e após a dopamina Não houve significância estatística na avaliação da saturação de oxigênio sistêmica e da pressão parcial de dióxido de carbono antes e depois do tratamento com dopamina

18. Resultados • Foram realizadas ultrassonografias transfontanela para pesquisa de hemorragia intraventricular com os seguintes resultados: • 14 pacientes: sem hemorragia; • 3 pacientes: grau I; • 4 pacientes: grau II; • 1 paciente: grau III. • Nenhum paciente foi a óbito durante as 72h de observação.

19. A questão “o que é uma pressão sanguínea adequada nos RN de muito baixo peso” ainda não foi respondida • Vários pesquisadores tem descrito valores normais de pressão sanguínea nos primeiros dias de vida nos RN de baixo peso ao nascer 14-18. • Outros pesquisadores tem demonstrados efeitos adversos da baixa pressão sanguínea, tanto a pressão sanguínea média <30mmHg 1 ou abaixo do percentil 10 para o peso ao nascer e idade pós-natal10. No entanto, os valores dentro dos limites normais estabelecidos não garante adequada oxigenação tecidual e tão pouco, a hipotensão significa garantia de inadequada oxigenação tecidual.

20. No presente estudo, demonstrou-se que o tratamento da hipotensão presumida, embora tenha resultado em aumento da pressão arterial (PA) sistêmica, não equivaleu a uma melhora na oxigenação tecidual • Ausência de relação da PA com a oxigenação cerebral: • Pode ser devido à definição usada para a hipotensão nos RN de muito baixo peso (<30mmHg): é provável que os RN estejam ainda numa zona de autorregulação, onde a a perfusão cerebral não foi comprometida • Os resultados do presente estudo substanciam os achados de Bonestroo et al21 que mostraram que o tratamento da hipotensão, definido como PA abaixo da idade gestacional, tanto com expansores de volume como dopamina, não melhoraram a oxigenação cerebral regional.

21. Espectroscopia infravermelha: permite a contínua monitorização da oxigenação tecidual. Devemos ter cuidados com as armadilhas desta tecnologia22: reflete primariamente a saturação venosa de oxigênio25 e tem boa correlação com a saturação venosa de oxigênio na jugular nas crianças <10kg26. • Portanto, depende da entrega de O2 tecidual e da extração tecidual de O2 • Assim, a interpretação das mudanças na rCSO2 pelo NIRS deve ter em conta eventos agudos que alteram a extração de oxigênio como: • Convulsões, anestesia e alterações agudas no metabolismo

22. Neste estudo foi monitorizado apenas a rCSO2, mas pode ser que os pacientes deste estudo tenham tido comprometimento da entrega de O2 a outros órgãos, como intestino ou músculos e que a redistribuição do débito cardíaco tenha poupado o cérebro de hipoxia tecidual. Tal fato sugere que a monitorização nos demais órgãos seria mais promissor na tomada de decisão na hipotensão No entanto, neste estudo não se mostrou comprometimento da oximetria cerebral nestes pacientes hipotensos, uma presunção comumente feita para a correlação entre hipotensão e deficiente resultado neurológico

23. No presente estudo, 8 dos 22 pacientes (36%) apresentaram hemorragia intraventricular No recrutamento de pacientes para o estudo, o Centro onde foi feito este estudo relatou uma incidência de hemorragia intraventricular de 15.7% O dobro desta incidência que ocorreu no presente estudo, provavelmente reflete a condição mais crítica dos recém-nascidos recrutados para o estudo No entanto, não é possível estabelecer se a hipotensão ou o seu tratamento foram causadores

24. O tratamento baseado só na pressão arterial <30mmHg pode não melhorar a oxigenação cerebral, apesar do aumento da pressão arterial, provavelmente porque estes pacientes estejam na zona de autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral. • Corrigir PA sem analisar o comprometimento da oxigenação tecidual pode gerar complicações28,29. • No futuro deverá haver melhora na monitoração não invasiva para auxiliar as decisões clínicas no tratamento da hipotensão

25. Tratar a pressão arterial somente com base no valor <30mmHg nos neonatos de muito baixo peso não aumenta oxigenação cerebral. O que este estudo acrescenta

26. RESUMO Contexto Estudos anteriores já haviam relacionado contexto sobre o pobre desfecho neurológico com a hipotensão. Tratamento de hipotensão em recém-nascido de muito baixo peso (RNMBP) é comum e na maioria das vezes se baseia unicamente na medida da pressão arterial )PA).Não está esclarecido se o tratamento melhora oxigenação cerebral. Objetivo Determinar se o tratamento de hipotensão arterial em RMBP resulta em um aumento na oxigenação cerebral. Pacientes e métodos Estudo observacional realizado em um único Centro, com recém-nascidos <30 semanas e <1500 gramas,com monitorização contínua da pressão arterial e da oximetria cerebral regional (rCSO2) com espectroscopia no infravermelho. Todos os dados foram gravados digitalmente. Para os pacientes tratados por hipotensão durante os 3 primeiros dias de vida, foram determinados os efeitos do do tratamento sobre a pressão arterial e a saturação cerebral regional. Resultados Vinte e oito dos 50 pacientes com hipotensão foram tratados pela equipe médica, dos quais 22 tiveram dados registrados com precisão para a análise.. O uso da infusão salina (10 ml / kg) e de dopamina 2,5-5 mcg / kg por min levou ao aumento significativo da PA, (solução salina 26,8 ± 3,5 para 28,8 ± 4,2 mmHg, p <0,005; dopamina 27,6 ± 1,9 a 29,5 ± 3,2 mmHg, p <0,02). Os valores de rCSO2 na fase de pré-tratamento foram semelhantes aos valores normais publicados e o tratamento com solução salina normal ou a dopamina não teve efeito sobre rCSO2. Conclusão Estes resultados sugerem que o tratamento de hipotensão em RNMBP com base unicamente na medição da PA < 30 mm Hg, apesar do aumento da pressão arterial, não pode aumentar a oxigenação cerebral, possivelmente porque muitos desses pacientes estão na zona de autorregulação para o fluxo sanguíneo cerebral.

30. Consultem também Estudando juntos, Aqui e Agora! Dr. Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br

31. Estudo randomizado realizado por nós na Austrália, envolvendo 42 RN em 2 Centros Neonatais (estudo publicado no J Pediatr 2002; 140: 183-91), comparou dobutamina versus dopamina em RN pré-termo com baixo fluxo sanguíneo sistêmico; 42 RN com baixo fluxo sanguíneo na veia cava superior ( menor que 41ml/Kg/min) nas primeiras 12 horas foram randomizados para receber 10ml/Kg de solução salina, seguido por 10mcg/kg/min de dobutamina ou dopamina. Havendo persistência do baixo fluxo sanguíneo ou recorrência, o inotrópico foi aumentado para 20mcg/Kg/min. O uso de volume produziu significante aumento do fluxo sanguíneo na veia cava superior (VCS) em 43%. Na mais alta dose de dobutamina, produziu-se maior fluxo na VCS do que a dopamina (p menor que 0,02). A dopamina resultou no aumento significativamente maior da pressão arterial média. Com 24 hs de uso do inotrópico, os RN com dobutamina apresentaram aumento significativamente maior do débito cardíaco direito (295 versus 167ml/Kg/min-p<0,001). Não houve diferenças significativas na mortalidade ou morbidade. Este estudo demonstra que a melhora da pressão arterial não necessariamente melhora o fluxo sanguíneo. Esta observação é importante. Pelo fato da dopamina ser superior a dobutamina no efeito pressórico, a dopamina tem sido a droga de escolha. É importante que se coloque que o aumento da resistência vascular sistêmica é associado com menor fluxo na VCS, sugerindo que o aumento da PAM seja secundário ao aumento da resistência vascular durante o primeiro dia, possa ser contraprodutivo durante o primeiro dia de vida. Pelo fato da dopamina aumentar e a dobutamina diminuir a resistência vascular sistêmica, especulamos que o RN prematuro com baixo fluxo sistêmico, com ductus arteriosus fechado durante o primeiro dia de vida, a dobutamina resultaria em maior melhora no fluxo sanguíneo sistêmico do que a dopamina.

32. Ao contrário da hipótese inicial, RN com baixa pressão arterial (PA) nas primeiras 72h, independente de tratamento, têm mais dano no neurodesenvolvimento que RN com PA normal Os resultados não sugerem que a terapia anti-hipotensiva melhore o desfecho. Há uma tendência de pior desfecho em RN com baixa PA tratados, quando comparados com RN com baixa PA não tratados, apesar desses 2 grupos diferirem em vários aspectos perinatais Dempsey et al consideraram que normotensos (PA nunca menor que a idade gestacional) e RN com hipotensão permissiva (PA menor que a idade gestacional, mas com boa perfusão e não foram tratados) tiveram neurodesenvolvimento similares Especulações: Os RN com baixa PA tratada podem ter evoluído mal porque eles estavam inicialmente mais doentes

33. Alternativamente, a pior evolução pode ter ocorrido porque a terapia anti-hipotensiva foi inefetiva ou danosa Uma recente revisão (Dempsey e Barrington) destaca que a terapia anti-hipotensiva pode ser tóxica (a dopamina suprime o funcionamento da pituitária e a excesso de expansão volumétrica e hidrocortisona foram associadas com um aumento da mortalidade) O deficiente desenvolvimento pode estar relacionado com a deficiente perfusão cerebral; o baixo fluxo na veia cava superior pode ser um indicador de má perfusão cerebral; no entanto, o a correção deste baixo fluxo com dopamina e dobutamina não melhorou o neurodesenvolvimento (Osborn D et al) Fanaroff et al relataram mais surdez nos NR prematuros extremos tratados para a hipotensão nas primeiras 72 horas, em comparação com os não tratados

34. Não há nenhum valor de hipotensão que prediga um pior prognóstico na literatura Definir critérios que estabeleçam qual criança tem mais risco pela hipotensão é algo que precisa ser melhor estudado Estudos precisariam mostrar se crianças com hipotensão tratadas teriam menores lesões cerebrais e a partir de qual nível pressórico essas lesões seriam maiores 96% dos neonatologistas do Canadá recomendam uso de fluidos para hipotensão. Há um grande número de complicações inerentes à ressuscitação volêmica A resposta a inotrópicos varia em função da diferença entre receptores e da complexa resposta cardiovascular Esta revisão crítica e sistemática revela que não há evidências para suportar um consenso na intervenção da hipotensão em RN. Tratar o bebê somente com base na baixa PA deveria ser revisto A combinação de baixa PA com sinais clínicos de baixa perfusão parece esteve mais fortemente relacionado com o prognóstico

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39. O artigo Hipotensão Permissiva que se encontra na página (www.paulomargotto.com.br) foi uma reprodução da Conferência do Dr. Barrington (Canadá), ocorrida no Rio de Janeiro por ocasião do 6º Simpósio Internacional de Neonatologia1. Este autor também publicou em 2008 um artigo sobre o tema e com a minha colega, Dra. Márcia Pimentel, traduzimos e também colocamos na página. Sobre estes dois artigos, digo que não fiquei confuso, pois eles mostraram que existe um certo abuso nas UTI Neonatais do uso de inotrópicos (há UTIS em que 98% dos RN são hipotensos!). Agora mesmo, aqui na UTI Neonatal do Hospital Planalto (Unimed-Brasília), tenho a informação que um meu prematuro (29 semanas) estável está com pressão arterial média de 26mmHg. Vou introduzir inotrópico? Lógico que não. A pressão arterial não é um bom parâmetro para se avaliar a hemodinâmica do bebê e na verdade, é o único que a maioria das UTIs Neonatais do país dispõe. Em outro estudo conduzido por Barrington no Canadá em que ele aplicou um questionário, a grande maioria dos neonatologistas canadenses considera a hipotensão arterial quando a pressão arterial encontra-se abaixo da idade gestacional (que segundo ele é um critério sem muito sentido) e mais importante ainda, os neonatologistas canadenses agregam outras informações, como a perfusão e a diurese para valorizar o tratamento. Ou seja, não se deve tratar somente a hipotensão arterial e sim o bebê. Outro grande problema nas UTI Neonatais, é o excesso de expansão volêmica. É lógico que a expansão volêmica tem a sua importância nos momentos certos. Estudo de Ewer AK et al evidenciou a maior mortalidade nos RN expandidos. Lembrar que os RN prematuros demoram 6-8 horas para urinar1. Portanto, na minha visão, quando um tema é polêmico, com várias controversas, é fundamental que conheçamos as controversas para que possamos agir o mais certo possível frente a uma situação difícil e não "sair atirando para tudo quanto é lado". Devemos sempre lembrar que o nosso prematurinho na UTI Neonatal encontra-se em um período de intenso desenvolvimento cerebral e devemos fazer de tudo para que este desenvolvimento seja preservado, mesmo dentro das condições adversas das nossas UTIs Neonatais

40. Apesar da ausência de evidências sólidas no manuseio do RN pré-termo com hipotensão arterial e enquanto aguardamos estudos especificamente desenhados com o objetivo de avaliar melhor, a curto e a longo prazo, o prognóstico clínico, é importante que se tenha na UTI Neonatal um norte (“a ausência da evidência não é a evidência da ausência”)

41. Na Unidade de Neonatologia do HRAS/SES/DF, elaboramos um Protocolo de Intervenção frente aos RN que apresentam hipotensão arterial de difícil controle, principalmente naqueles casos de choque séptico. Como foi citado no presente artigo, não se basear somente no valor da PA, mas combiná-la com sinais clínicos de má perfusão. Assim é importante que o RN seja continuamente monitorado. O aumento da dose ou a introdução de nova droga deve ser sempre seguido após criteriosa avaliação Apesar de não haver consenso na definição de hipotensão arterial, consideramos hipotensão quando a pressão arterial média está abaixo de 30 mmHg (ou abaixo da idade gestacional, pelo menos nos 3 primeiros dias de vida). A seguir o Protocolo de Manuseio dos RN com Choque Séptico

42. Equipe necessária: 1 médico, 1 enfermeira e 2 auxiliares de enfermagem Atuação da equipe: pelo tempo necessário para promover estabilidade hemodinâmica do paciente Avaliações diagnósticas necessárias: medida da pressão arterial não-invasiva, controle da diurese, medida da pressão venosa central (PVC) Primeira Etapa (60 min) nMedir a PA (pressão arterial) a cada 10 min; valorizar a PAM (pressão arterial média) (prioridade para instalação de monitor de pressão arterial não-invasiva disponível no setor) nAplicar fase rápida (FR) com soro fisiológico, 10 ml/kg, em 20 min para o recém-nascido pré-termo (RNPT) e em 10 min para o recém-nascido a termo(RNT), repetindo as etapas até normalização da PAM (> 30mmHg) nIniciar Dopamina, na dose de 7,5 mcg/kg/min, e somente reduzir a dose se houver hipertensão arterial (consultar tabelas) nAvalie o paciente a cada 10 min para decidir o passo seguinte, que nessa fase são as infusões:   Obs. 1: Corrija hipoglicemia, hipocalcemia, acidose metabólica pura e anemia documentadas Obs. 2: Avaliar e garantir suporte ventilatório Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul PROTOCOLO DE MANUSEIO DO RECEM-NASCIDO COM CHOQUE SÉPTICO

43. Segunda Etapa (30 min) – se PAM < 30 mmHg nAumentar a Dopamina para 10 mcg/kg/min nIniciar Dobutamina, na dose de 10 mcg/kg/min nMedir PVC para avaliar novas necessidades de expansões, que devem ser continuadas se PVC < 8 cmH2O ou, na ausência de PVC, avaliando perfusão periférica e diurese (que tem que ser > 1,2 ml/kg/hora) nAumentar a Dobutamina, de 5 em 5 mcg/kg/min, a cada 10 min, até 20 mcg/kg/min, se PAM< 30 mmHg, se PVC< 8 cmH2O e/ou saturação venosa central < 70 mmHg

44. Segunda Etapa (30 min) – se PAM < 30 mmHg nAumentar a Dopamina para 10 mcg/kg/min nIniciar Dobutamina, na dose de 10 mcg/kg/min nMedir PVC para avaliar novas necessidades de expansões, que devem ser continuadas se PVC < 8 cmH2O ou, na ausência de PVC, avaliando perfusão periférica e diurese (que tem que ser > 1,2 ml/kg/hora) nAumentar a Dobutamina, de 5 em 5 mcg/kg/min, a cada 10 min, até 20 mcg/kg/min, se PAM< 30 mmHg, se PVC< 8 cmH2O e/ou saturação venosa central < 70 mmHg

45. Terceira Etapa – se PAM < 30 mmHg nIniciar Adrenalina, 0,1 mcg/kg/min e, a cada 20 min, aumentar 0,1 mcg/kg/min até 0,5 mcg/kg/min Obs. 1: Ao iniciar Adrenalina, avaliar redução das doses da Dopamina Obs. 2: Se houver necessidade de aumentar a Adrenalina acima de 0,2 mcg/kg/min, iniciar Hidrocortisona na dose de 1 mg/kg/dose de 8/8h Obs. 3: Considerar uso de corticóide em fases anteriores se hipoglicemia resistente

46. Quarta Etapa nAmpliar a discussão com outros colegas da Unidade para tomar condutas adicionais nConsiderar avaliação ecocardiográfica da função miocárdica nConsiderar uso de outras drogas (Milrinona) conforme situação apresentada Equipe de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/SES/DF/2006

47. OBRIGADO! Ddra. Joseleide G. Castro, Dr. Sérgio H. Veiga (Neurologista), Dda. Morgana Pelegrini, Ddra. Lais Póvoa, Ddo Saulo Floriano e Dr. Paulo R. Margotto ESCS!