Habilitation à Diriger des Recherches

1. Habilitation à Diriger des Recherches Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie LISyC – EA 3883 – UBO/ENIB Centre Européen de Réalité Virtuelle Vincent Rodin lundi 6 décembre 2004

2. Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Systèmes multi-agents ENIB/LI2 1995 Traitement d’images endoscopiques [Rodin, 1993] Traitement d’images biologiques

3. Caractéristiques des systèmes multi-agents Agent : perception-décision-action Système multi-agents : • auto-organisation • émergence • robustesse • adaptabilité Autonomisation des modèles

4. Plan • Contexte • Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains • Traitement d’images biologiques • Régulation de systèmes multi-agents • Conclusions et perspectives

5. Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Histoire de rencontres interdisciplinaires • 1997 : CHU de Brest, Immunologie • Pr. Pierre Youinou • 1998 : CHU de Brest, Hématologie • Pr. Jean-François Abgrall • 2001 : INSERM Nantes U 463, Cancérologie • Pr. François-Régis Bataille • 2002 : CHU de Brest, Allergologie/Dermatologie • Pr. Laurent Misery

6. CERV Modèle LI2/ENIB Modèle Modèle in vivo in vitro in silico in virtuo Modèle Responsable du projet in virtuo 1997 … … (2002) Expérimentation in virtuo

7. De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction [Ballet, 2000] [Querrec, 2005] [Desmeulles, 2006] Agent-cellule

8. Comportements de base • Mitose • Activation • Internalisation Comportements • Expression de récepteurs • Apoptose Modèle d’agent-cellule Modèles d’agents situés aux comportements complexes

9. Exemple d’application du modèle d’agent-cellule Simulation de la coagulation: Cellules Fibroblastes, endothéliales, plaquettes Facteurs procoagulants TF, I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, … Facteurs inhibiteurs TFPI, AT3, 2M, PC, PS, PZ, … Cascade de la coagulation

10. Exemple d’application du modèle d’agent-cellule Eléments de validation du modèle multi-agents de la coagulation : • Comparaison expérience biologique Courbe de génération de thrombine [Hemker, 1995] • Cohérence vis à vis de pathologies

11. Génération de thrombine Génération de thrombine Coagulation normale Coagulation normale Hémophile B + NovoSeven Hémophile A Hémophile B Hémophile B Temps Temps en secondes en secondes Exemple d’application du modèle d’agent-cellule Simulation de la coagulation: patient sain, hémophile, hémophile avec traitement

12. De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction Agent-cellule agent situé

13. 1: lecture des concentrations en réactifs 2: calcul de la vitesse de réaction puis de la quantité de réactifs à réagir perception décision action 3: modification des concentrations en réactifs et produits en conséquence Modèle d’agent-réaction • au niveau « microscopique »: • au niveau « macroscopique »: agent = cellule/molécule agent = réaction réaction

14. Modèle d’agent-réaction Indiscernabilité spatiale … r1 r2 rm Agents non situés C1, C2, …, Cn Réacteur chimique

15. tn tn+1 tn+2 tn+3 temps cycle de simulation n n+1 n+2 n+3 cycles tn r4 r1 r3 r5 r1 r2 r3 r2 r5 r1 r3 r4 r2 r4 r5 tn(1) tn(2) tn(3) tn(4) asynchronisme des SMA permutations aléatoires Modèle d’agent-réaction Approches classiques Itérations asynchrones et chaotiques

16. Modèle d’agent-réaction E1 + S1 E1 + P1 E2 + S2 E2 + P2 P1 + P2 P1P2Complex E3 + S1 E3 + P1 E1 + S1 E1 + P1 E2 + S2 E2 + P2 P1 + P2 P1P2Complex d[S1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) – kcat3[E1][S1]/(Km3+[S1]) d[S2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) d[P1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) – kon3[P1][P2] + kcat3[E1][S1]/(Km3+[S1]) d[P2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) – kon3[P1][P2] d[P1P2Complex]/dt = kon3[P1][P2] d[S1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) d[S2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) d[P1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) – kon3[P1][P2] d[P2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) – kon3[P1][P2] d[P1P2Complex]/dt = kon3[P1][P2] new EnzimaticReaction(plasma, E1,S1, P1, kcat1, Km1); new EnzimaticReaction(plasma, E2,S2, P2, kcat2, Km2); new ComplexFormationReaction(plasma, P1, P2, P1 P2Complex, kon3); new EnzimaticReaction(plasma, E3,S1, P1, kcat3, Km3); new EnzimaticReaction(plasma, E1,S1, P1, kcat1, Km1); new EnzimaticReaction(plasma, E2,S2, P2, kcat2, Km2); new ComplexFormationReaction(plasma, P1, P2, P1 P2Complex, kon3);

17. Génération de thrombine Génération de thrombine Coagulation normale Coagulation normale Hémophile B + NovoSeven Hémophile A Hémophile B Hémophile B Temps en Temps en ½ secondes ½ secondes Exemple d’application du modèle d’agent-réaction VIIIa + IXa -> VIIIa-IXa VIIIa-IXa + X -> VIIIa-IXa + Xa Va-Xa + II -> Va-Xa + IIa AT3 + (IXa, Xa, XIa, IIa) -> 0 alpha2M + IIa -> 0 I + IIa -> Ia + IIa TM (endo cell) + IIa -> IIi AT3(endo cell) + (IXa, Xa, XIa, IIa) -> 0 ProC + IIi -> PCa + IIi PCa + Va -> 0 PCa + Va-Xa -> Xa PCa + PS -> PCa-S PCa + PCI -> 0 PCaS + Va -> 0 PCaS + V -> PCa-S-V PCa-S-V + VIIIa-IXa -> IXa PCa-S-V + VIIIa -> 0 Fibroblaste + VIIa -> VII-TF VII + VIIa -> VIIa + VIIa VII + VII-TF -> VIIa + VII-TF IX + VII-TF -> IXa + VII-TF X + VII-TF -> Xa + VII-TF TFPI + Xa -> TFPI-Xa TFPI-Xa + VII-TF -> 0 VII + IXa -> VIIa + IXa IXa + X -> IXa + Xa II + Xa -> IIa + Xa XIa + IX -> XIa + IXa XIa + XI -> XIa + XIa IIa + XIa -> IIa + XIa IIa + VIII -> IIa + VIIIa IIa + V -> IIa + Va Xa + V -> Xa + Va Xa + VIII -> Xa + VIIIa Xa + Va -> Va-Xa Simulation de la coagulation: patient sain, hémophile, hémophile avec traitement 42 réactions

18. De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction agent non situé Agent-cellule agent situé

19. Interface Interface Modèle d’agent-interface Phénomènes de transport advection diffusion Réacteur chimique Réacteur chimique Milieu Milieu Phénomènes de relaxation Réacteur chimique Milieu

20. réacteur chimique réacteur chimique réacteur chimique interface /r interface /r interface /r milieu /t milieu /t milieu /t milieu /t Modèle d’agent-interface Point de vue « classique » : transport réacteur chimique • Variables = concentrations des réactifs dans • chaque maille du milieu • Tous les phénomènes sont supposés simultanés • Résolution d’équations aux dérivées partielles

21. Agents-interface • interaction entre les mailles du milieu Modèle d’agent-interface Point de vue « agent » : • Phénomènes asynchrones et ordre chaotique • Pas d’équations aux dérivées partielles

22. Exemple d’application du modèle d’agent-interface Coagulation : Flux Veine 3D Réacteur chimique de coagulation : 42 réactions

23. De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface agent de transport agent de relaxation Agent-réaction agent non situé Agent-cellule agent situé

24. Interaction entre modèles de natures différentes Simulation multi-modèles Paradigme systémique Echange d’informatière entre organisations Modèle générique d’agent-interaction Principe d’autonomie des modèles

25. Phénomène (organisation) Simulateur Activité * Agent interface Agent réaction Agent organe Agent cellule Composant * * Agent interaction * Modèle générique d’agent-interaction Asynchrone Chaotique

26. Membrane Cytoplasme Noyau Cellule Milieu Exemples de modèle générique d’agent-interaction

27. Exemple d’application du modèle d’agent-interaction Kératinocyte Macrophage Mastocyte Vaisseau capillaire

28. De l’agent-cellule à l’approche systémique Approche systémique Agent-interaction multi-modèles Agent-interface agent de transport Agent-réaction agent de relaxation Agent-cellule agent situé

29. Plan • Contexte • Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains • Traitement d’images biologiques • Régulation de systèmes multi-agents • Conclusions et perspectives

30. Collaboration : IFREMER Brest ENIB : RESO, LI2 Otolithe Statolithe [Benzinou, 2000] [Guillaud, 2000] Traitement d’images biologiques Projet européen FAIR CT 96 1520

31. Grande variabilité de Approche locale l’information image Traitement d’images biologiques: le cas des otolithes Approches « classiques » : Morphologie mathématique Contours actifs • Pointage du nucleus

32. Capteurs : perception locale des contours • Déplacement : perception de la continuité Traitement d’images biologiques: le cas des otolithes Approche « agent » : Etat marqueur Etat enregistreur

33. Agents simples Agents de haut niveau Traitement d’images biologiques: le cas des otolithes Résultats Bonne estimation de l’âge

34. Plan • Contexte • Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains • Traitement d’images biologiques • Régulation de systèmes multi-agents • Conclusions et perspectives

35. Régulation de systèmes multi-agents La biologie : source d’inspiration pour la communauté SMA ? Système Multi-agents Phénomènes de régulation Biologie Régulation Métaphore biologique

36. Il6 Il4, Il5 Il2 Il4 CPA Ag Ac Ac M B B B B B P P T4 act. B act. T4 Population de lymphocytes B Apoptose Prolifération Temps Exemple de régulation biologique Travaux en immunologie : réponse humorale

37. Age > maturité r r & & & & Signal de prolifération s s Mitose Signal d’activation Apoptose Exemple de métaphore biologique AIS de régulation

38. Exemple de métaphore biologique Intérêts de la régulation immunitaire : • Auto-adaptation du système • Temps de traitement quasi constant • Meilleure stabilité des résultats

39. Plan • Contexte • Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains • Traitement d’images biologiques • Régulation de systèmes multi-agents • Conclusions et perspectives

40. Conclusions Systèmes multi-agents Modélisation et simulation de phénomènes biologiques Modélisation individu-centrée  interactions Traitement d’images biologiques Programmation par essaim Régulation biologique Métaphore pour la régulation d’une population d’agents AIS de régulation

41. [Gaudillat, 1996], [Olier, 1998], [Gardie, 2001], [Desmeulles, 2003], [Bourhis, 2005] 5 DEA : (Master recherche) 6 Thèses co-encadrées : [Ballet, 2000], [Benzinou, 2000], [Guillaud, 2000], [Raulet, 2003] soutenues : [Querrec, 2005], [Desmeulles, 2006] en cours : Activités liées à la recherche -- encadrements --

42. responsable du projet in virtuo du CERV: 2 PU, 2 MCU, 5 thésards, 1 ingénieur GIS, 2004: Biologie intégrée et modélisation des systèmes complexes en oncologie Laboratoire d’hémostase virtuelle, 2005 Activités liées à la recherche -- responsabilités -- Depuis 1998, membre élu à commission de spécialistes de l’Ecole Nationale d’Ingénieurs de Brest Depuis 2002,

43. Perspectives • Paradigme systémique : Modélisation de systèmes biologiques complexes Interaction,organisation Itérations chaotiques et asynchrones Structuration de la modélisation [Raulet, 2003] • Répartition : Interaction,organisation Computing on the Grid (agent based cluster)

44. S M A Perspectives Biologie Informatique

45. Habilitation à Diriger des Recherches Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie LISyC – EA 3883 – UBO/ENIB Centre Européen de Réalité Virtuelle Vincent Rodin lundi 6 décembre 2004

46. Habilitation à Diriger des Recherches Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie LISyC – EA 3883 – UBO/ENIB Centre Européen de Réalité Virtuelle Vincent Rodin lundi 6 décembre 2004

47. Habilitation à Diriger des Recherches Merci …Claudine, David, Mickaël, Hélène Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie Et… Jacques + CERV/LI2 Jean + RESO Jean-François + CHU LISyC – EA 3883 – UBO/ENIB Laurent + CHU Centre Européen de Réalité Virtuelle Pierre + CHU Vincent Rodin lundi 6 décembre 2004 Régis + INSERM Nantes Et les autres !