PROTECCIÓN RADIOLÓGICA EN MEDICINA NUCLEAR

1. PROTECCIÓN RADIOLÓGICA ENMEDICINA NUCLEAR Parte 1. Efectos Biológicos de laRadiación Ionizante

2. Objetivo Familiarizarse con los mecanismos de diferentes tipos de efectos biológicos surgidos como consecuencia de la exposición a radiación ionizante y los resultados de estudios epidemiológicos de poblaciones expuestas a la misma. Estar al tanto de los modelos usados para derivar los coeficientes de riesgo para estimar el detrimento.

3. Contenido • Conceptos básicos, efectos celulares • Efectos deterministas • Efectos estocásticos • Efectos en embrión y feto • Riesgos estimados

4. Parte 1. Efectos Biológicos Módulo 1.1 Conceptos básicos

5. Primeras observaciones de los efectos de la radiación ionizante

6. Efectos de la exposición a la radiación • Información proveniente de: • Estudios humanos (epidemiología) • Estudios de animales y plantas (radiobiología experimental) • Estudios fundamentales de células y sus componentes (Biología celular y molecular) • Estas fuentes de información, y su interacción, son la clave para entender los efectos de la radiación en la salud.

7. La exposición radiológica afecta el centro de la vida: La célula. Cromosomas

9. El blanco crítico: ADN Esqueleto de azúcar-fosfato Puentes de hidrógeno Base UNA VUELTA DE HÉLICE = 3,4 nm

10. Interacción de la radiación ionizante con el ADN Fotón ACCIÓN DIRECTA

11. Daño del ADN Alteración de la base Sitio abásico Simple o doble quebradura de ligamento Lesión compleja Quebradura simple de ligamento

12. Exposición de la célula Sin cambio ¡La radiación impacta el núcleo de la célula! Mutación del ADN

13. Resultados tras la exposición de la célula Célula viable Reparación de la mutación Alteración de la base Sitio abásico Célula inviable Quebradura simple de ligamento Célula muerta ¿Cáncer? Mutación del ADN La célula sobrevive pero mutada

14. Alteración de la base Sitio abásico Quebradura simple del filamento ¿Cómo se repara el ADN?

15. Base alterada La encimaGlicosilasareconoce la lesión y libera la base dañada AP-endonucleasahace una incisión y libera el azúcar El ADN polimerasallena los espacios resultantes pero la mella continua El ADN ligasasella el corte. Reparación completa. El ADN ha sido reparado sin perder la información genética

16. Reparación El cuerpo humano contiene alrededor de 1014 células. Una dosis absorbida de 1 mGy por año (fuentes naturales) produciría alrededor de 1016 ionizaciones, lo que significa 100 por cada célula del cuerpo. Si asumimos que la masa de ADN es el 1% de la masa de la célula, el resultado será una ionización en la molécula de ADN en cada célula del cuerpo cada año.

17. … orden de las magnitudes 999 de 1000 lesiones son reparadas 999 de 1000 células dañadas mueren (no implica un gran problema ya que millones del células mueren a diario en cada persona) Muchas células pueden vivir con el daño (pueden ser mutadas)

18. Muerte celular radiosensibilidad RS RS = Probabilidad de una célula, tejido u órgano de sufrir un efecto por unidad de dosis. Bergonie y Tribondeau (1906): “LEYES DE RS”: La RS será mayor si la célula: Es altamente mitótica Es indiferenciada

19. Radiosensibilidad

20. Efectos biológicos a nivel celular Posibles mecanismos de muerte celular: Muerte física Muerte funcional Muerte durante la interfase Demora en la mitosis Falla reproductiva Los efectos celulares de la radiación ionizante son estudiados por curvas de supervivencia celular. Exponencial n = blancos 100% % supervivencia de la célula (semi logaritmo) Dq (umbral) D0 (radiosensibilidad) Dosis

21. Físicos LET (Transferencia lineal de energía):  RS Tasa de dosis:  RS Temperatura  RS Químicos Aumento de la RS: OXÍGENO, drogas citotóxicas. Disminución de la RS: SULFURO (cys, cysteamine…) Biológicos Estado del ciclo:  RS: G2, M  RS: S Reparación del daño (el daño sub-letal puede ser reparado p. ej. dosis fraccionadas) Factores que afectan la radio-sensibilidad % células sobrevivientes  LET  LET G0 M G2 G1 S

22. Supervivencia de la celula - calidad de la radiación bajo LET Fracción de sobrevida bajo LET alto LET alto LET Dosis absorbida LET (transferencia lineal de energía) es la cantidad de energía (MeV) que una partícula perderá al atravesar una cierta distancia (m) de un material.

23. Patron de ionización Patrón de ionización generado en las células por una dosis absorbida de 10mGy (1Rad), diámetro celular de 5µm Rayos Gamma de 1MeV, produce ~ 150 pares de iones en un arreglo sustancialmente aleatorio, este patrón es similar en todas las otras células Neutrones de 1MeV, produce ~ 6500 pares de iones en un arreglo sustancialmente lineal. Este patrón ocurre en ~2% de las células, mientras que un ~98% de las células no reciben energía Adaptado de Marco Zaider (2000)

24. Efectos biologicos Efectos directos Efectos indirectos Reparación Daño primario Muerte celular Célula modificada Daño del órgano Células somáticas Células germinales Muerte del organismo Efectos hereditarios Leucemia cáncer Efectos deterministas Efectos estocásticos

25. Tiempos de eventos que guían a los efectos de la radiación -15 Deposición de energía 10 INTERACCIONES FÍSICAS Excitación/ionización -12 Seguimiento inicial de la partícula 10 Formación de radicales. -9 10 INTERACCIONES FÍSICO QUÍMICAS Difusión, reacciones químicas Daño inicial del ADN -6 10 -3 Quiebre del ADN / daño de la base 1 ms 10 TIEMPO (seg) I T 0 1 segundo 10 Proceso de reparación Fijación del daño RESPUESTA BIOLÓGICA 3 10 Muerte celular 1 hora Mutaciones/transformaciones/aberraciones 1 día 6 10 Proliferación de células dañadas Promoción/ proceso completo 1 año Teratogénesis EFECTOS MÉDICOS 9 10 Cáncer 100 años Efectos hereditarios

26. Parte 1. Efectos biológicos Módulo 1.2 Efectos deterministas

27. Probabilidad de muerte 100% Dosis (mSv) D Efectos de la muerte celular

28. Efectos deterministas SEVERIDAD Individuos más Individuos más Radio sensitivos Radio resistentes Umbral de diagnóstico FRECUENCIA 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Umbral de DOSIS ABSORBIDA dosis

29. Catarata de cristalinos 2-10 Gy Esterilidad permanente Hombres 3.5-6 Gy Mujeres 2.5-6 Gy Esterilidad temporal Hombres 0.15 Gy Mujeres 0.6 Gy Umbral de dosis para efectos deterministas Severidad de los efectos dosis Umbral de dosis para efectos deterministas

30. El valor umbral de dosis para cada efecto … Depende del modo de suministrar la dosis Una sola dosis alta es más efectiva El fraccionamiento incrementa significativamente el umbral de la dosis en la mayoría de los casos Disminuir la tasa de dosis eleva el umbral en la mayoría de los casos El umbral puede diferir en cada persona

31. Efectos sistémicos Los efectos pueden ser morfológicos y/o funcionales Factores Cuál órgano Cuál Dosis Efectos Inmediato (usualmente reversible): < 6 meses, ej. inflamación, sangrado Demorado (usualmente irreversible): > 6 meses, ej. atrofia, esclerosis, fibrosis Criterio de la dosis < 1 Gy: dosis baja 1-10 Gy: dosis moderada > 10 Gy: dosis alta Regeneración significa el remplazo por el tejido original mientras reparación significa remplazo por tejidos conectivos

32. Efectos en la piel Siguiendo las leyes de la RS (Bergonie y Tribondeau), la mayoría de las células RS son aquellas de la capa basal de la epidermis Los efectos son Eritema: 1-24 horas después de la irradiación de aproximadamente 3-5 Gy Alopecia:5 Gy es reversible20 Gy es irreversible Pigmentación: Reversible, aparece 8 días después de la irradiación Descamación seca o húmeda: traduce la hipoplacia epidérmica(dosis alrededor de 20 Gy) Efectos demorados: teleangiectasia, fibrosis Vista histológica de la piel EPIDERMIS DERMIS De “Atlas de Histologia...”. J. Boya Las células de la capa basal, altamente mitóticas, algunas de ellas con melanina, responsable de la pigmentación.

33. Efectos en la piel Daño de la piel por exposición fluoroscópica prolongada

34. Efectos en la piel Manipulando jeringas sin blindaje y frascos que contengan material radiactivo el umbral de dosis para un eritema en la piel puede ser alcanzado en poco tiempo. Ejemplo: La tasa de dosis en la superficie del frasco contendiendo 30 GBq Tc-99m, es del orden de 2 Gy/h lo que significa que el umbral de dosis será alcanzado después de dos horas de exposición.Esto corresponde a 36 s por día de trabajo en el año.

35. Efectos en la piel Ejemplo Después de una inyección extravasada (extravascular) de 500 MBq de un radiofármaco Tc-99m, la dosis absorbida localmente en el sitio de la inyección será tan alta como 5-20 Gy!

36. Efectos en los ojos Los cristalinos son altamente RS La coagulación de las proteínas ocurre con dosis mayores a 2 Gy Hay dos efectos básicos: Vista histológica del ojo: Obtenido del “Atlas de Histologia...”. J. Boya El cristalino es altamente RS, más aún, está rodeado de células cuboides altamente RS.

37. Daño ocular 1= Opacidad posterior sub-capsular 2= Opacidad paranuclear

38. Respuesta del cuerpo entero: adulto Síndrome de irradiación aguda • Pasos: • Prodrómico • Latencia • Manifestación 1-10 Gy 2 1 10-50 Gy > 50 Gy SMO(hematopoyético) Tiempo de supervivencia Dosis letal 50/30 SGI(gastrointestinal) SSNC (sistema nervioso central) Dosis • Sindrome de irradiación crónica • Clínica de cuerpo completo de un cuerpo parcialmente irradiado • Mecanismo: desorden neurovegetativo • Similar a un sentimiento de malestar • Muy frecuente en radioterapia fraccionada

39. Dosis letal 50/30 Es una expresión del porcentaje de dosis letal como una función de tiempo Significa: “Dosis que podría causar la muerte al 50% de la población en 30 días” Su valor es de alrededor de 2-3 Gy por irradiación de cuerpo entero por persona

40. Exposición de cuerpo entero

41. Exposición de cuerpo entero

42. Parte 1. Efectos biológicos Módulo 1.3 Efectos estocásticos

43. Efectos estocásticos de la radiación ionizante Casos de Leucemia por 100 000 Población expuesta dentro de 2000m Todo Japón Población no expuesta

44. Efectos estocasticos de la radiación ionizante Consecuencia en la salud por el accidente de Chernobyl: 1800 niños diagnosticados con cáncer de tiroides (1998)

45. Efectos estocasticos de la radiación ionizante

46. Efectos genéticos Frecuencia (%) 10 5 0 10 20 30 40 Dosis absorbida (Gy)

47. Efectos genéticos La radiación ionizante es conocida por causar mutaciones hereditarias en muchas plantas y animales PERO Estudios intensivos a 70.000 descendientes de sobrevivientes de la bomba atómica, han fallado en identificar un incremento de anomalías congénitas, cáncer, desviaciones en los cromosomas de los linfocitos circulantes o cambios proteicos en la sangre por mutación. Neel et al. Am. J. Hum. Genet. 1990, 46:1053-1072

48. Parte 1. Efectos Biológicos Módulo 1.4 Efectos en embrión y feto

49. Sensibilidad del “conceptus” temprano Hasta principios de 1980’s, el conceptus temprano era considerado como muy sensible a la radiación, sin embargo nadie sabía cuán sensible. Considerando que: La órgano génesis comienza 3-5 semanas después de la concepción En el periodo previo a la órgano génesis la exposición a radiación alta puede conducir a una falla en la implantación. Una baja dosis puede no tener ningún efecto observable.

50. Incidencia de la muerte prenatal & neonatal, y anomalías Hall, Radiobiología para radiobiólogos pág.365 Pre-implantación Organo-génesis Feto Anomalías Porciento Muerte prenatal Muerte Neonatal Ratones Humanos Días post-concepción Figura que muestra la incidencia de anomalías y de muerte prenatal o neonatal en ratones que recibieron dosis de 200R a diferentes días post-fertilización. La escala inferior muestra la correspondencia de la edad gestacional humana utilizando los estimados de Rugh.