PROBIOTICI ED ANTIBIOTICI Dott.ssa Daniela Knafelz U.O.C. Epatogastroenterologia

1. PROBIOTICI ED ANTIBIOTICI Dott.ssa Daniela Knafelz U.O.C. Epatogastroenterologia

2. MICROBIOTA • Con il temine microbiota ci si riferisce a una popolazione numerosa e diversificata di batteri che risiedono in quelle parti del corpo che sono esposte all’esterno. • La più alta concentrazione di questi organismi si trova nel tratto gastrointestinale • Specie specifico

3. IL MICROBIOTA INTESTINALE • Il microbiota intestinale è un sistema complesso e altamente concentrato • Più di 800 specie batteriche • 1x1011 batteri per grammo di feci • 1-2 kg del peso totale dell’organismo • Concentrazione e variabilità a secondo del tratto intestinale Sheil et al J. Nutr. 137:819S-824S, March 2007

4. IL MICROBIOTA INTESTINALE • NEL NEONATO L’INTESTINO E’ STERILE E VIENE COLONIZZATO AL MOMENTO DELLA NASCITA E NEI PRIMI GIORNI DI VITA • LA MICROFLORA SI SVILUPPA RAPIDAMENTE E LA COMPOSIZIONE DERIVA ESSENZIALMENTE DA: • FATTORI GENETICI • TIPO DI PARTO (NATURALE O CESAREO) • COMPOSIZIONE DELLA MICROFLORA MATERNA • TIPO DI ALLATTAMENTO • ENTRO I PRIMI 12 MESI DI VITA, LA MICROFLORA DEL BAMBINO E’ SIMILE A QUELLA DELL’ADULTO Young 2003

5. IL MICROBIOTA INTESTINALE FUNZIONI PRINCIPALI DEL MICROBIOTA INTESTINALE • METABOLICA: FERMENTAZIONE DI RESIDUI ALIMENTARI NON DIGERIBILI: PRODUZIONE DI SCFA’s (SHORT CHAIN FATTY ACIDS= ACIDI GRASSI A CATENA CORTA) E PRODUZIONE DI VITAMINE (B12, B2, B6, B5) • TROFICA: • INDUZIONE DELLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE EPITELIALI, SVILUPPO E OMEOSTASI DEL SISTEMA IMMUNITARIO (MATURAZIONE DEL SISTEMA LINFOIDE DEL TRATTO GASTRO-INTESTINALE E STIMOLAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA LOCALE E SISTEMICA) • PROTETTIVA: PROTEZIONE CONTRO I PATOGENI: COMPETIZIONE PER LE SOSTANZE NUTRITIVE E INIBIZIONE DELLA CRESCITA DEI PATOGENI

6. IL MICROBIOTA INTESTINALE IL MICROBIOTA INTESTINALE E’ UN DELICATO EQUILIBRIO TRA SPECIE BENEFICHE E SPECIE DANNOSE SPECIE AD AZIONE PROTETTIVA EFFETTO ANTI-INFIAMMATORIO SPECIE POTENZIALMENTE PERICOLOSE EFFETTO PRO-INFIAMMATORIO Bacteroidesvulgatus, B. theta Enterococcusfaecalis E. coli - enteroadherent / invasive Klebsiellapneumoniae Fusobacteriumvarium Intestinal Helicobacter species Lactobacillus sp. Bifidobacterium sp. Non-pathogenic E. coli Bacteroidesthetaiotaomicron

7. IL MICROBIOTA INTESTINALE

8. LE TERAPIE ANTIBIOTICHE, SOPRATTUTTO SE AD AMPIO SPETTRO E PROLUNGATE, DETERMINANO UN’ALTERAZIONE DELL’EQUILIBRIO DELLA NORMALE FLORA MICROBICA INTESTINALE, E CREANO UN «VUOTO ECOLOGICO»

9. EFFETTI SUL TEMPO Jernberg C et al. Microbiology 2010

10. EFFETTI DIRETTI E INDIRETTI SUL MICROBIOTA INTESTINALE Willing BP et al. Nature Review Microbiology 2011

11. ALTERAZIONE OMEOSTASI EPITELIALE E AUMENTATA SUSCETTIBILITA’ AI PATOGENI Willing BP et al. Nature Review Microbiology 2011

12. IL MICROBIOTA INTESTINALE FUNZIONI PRINCIPALI DEL MICROBIOTA INTESTINALE • METABOLICA: FERMENTAZIONE DI RESIDUI ALIMENTARI NON DIGERIBILI: PRODUZIONE DI SCFA’s (SHORT CHAIN FATTY ACIDS= ACIDI GRASSI A CATENA CORTA) E PRODUZIONE DI VITAMINE (B12, B2, B6, B5) • TROFICA: • INDUZIONE DELLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE EPITELIALI, SVILUPPO E OMEOSTASI DEL SISTEMA IMMUNITARIO (MATURAZIONE DEL SISTEMA LINFOIDE DEL TRATTO GASTRO-INTESTINALE E STIMOLAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA LOCALE E SISTEMICA) • PROTETTIVA: PROTEZIONE CONTRO I PATOGENI: COMPETIZIONE PER LE SOSTANZE NUTRITIVE E INIBIZIONE DELLA CRESCITA DEI PATOGENI

13. MICROBIOTA INTESTINALE E ANTIBIOTICI EFFETTO DEGLI ANTIBIOTICI SUL MICROBIOTA INTESTINALE • Riduzione della microflora sensibile (in particolare gli anaerobi) che conferisce resistenza alla colonizzazione • Incremento della crescita di batteri resistenti già presenti e colonizzazione da parte di microrganismi esogeni resistenti o Multiresistenti che possono rappresentare il punto di partenza di gravi infezioni e favorire la colonizzazione, per via orofecale o per contatto, di altri soggetti, creando le condizioni per l’emergenza di focolai epidemici di infezioni ospedaliere • Conseguente meterorismo, diarrea, gravi infezioni, colite pseudomembranosa (da Clostridium difficile)

14. DIARREA DA ANTIBIOTICI • LA MAGGIOR PARTE DEGLI ANTIBIOTICI PUO’ INDURRE LA COMPARSA DI DIARREA MA IL RISCHIO E’ MAGGIORE PER TERAPIE CON PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO, CEFALOSPORINE E CLINDAMICINA • PUO’ VERIFICARSI DALL’INIZIO DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA FINO A 2 MESI DOPO LA SUA SOSPENSIONE • L’INCIDENZA DELLA DIARREA ASSOCIATA AD ANTIBIOTICI (AAD) E’ VARIABILE TRA IL 5 E IL 62% NELLA POPOLAZIONE GENERALE E TRA 11 E 40% NEI BAMBINI • ESAMI COLTURALI DELLE FECI SOLITAMENTE NEGATIVI • LA AAD PUO’ ESSERE CAUSATA DA C. DIFFICILE: PARTICOLARMENTE A RISCHIO I PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI E OSPEDALIZZATI (pochi i dati di incidenza in pediatria) • Bartlett JG. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002;346:334-9. • Turck D, et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:22-6

15. I PROBIOTICI • SECONDO LA DEFINIZIONE UFFICIALE DELLA FAO E DELL’OMS I PROBIOTICI SONO • “ORGANISMI VIVI CHE, SOMMINISTRATI IN QUANTITÀ ADEGUATA, APPORTANO UN BENEFICIO SALUTISTICO ALL’OSPITE”

16. I PROBIOTICI • MECCANISMI D’AZIONE DEI PROBIOTICI: • 1) INIBIZIONE DEI BATTERI PATOGENI • RIDUZIONE PH FECALE • MODULAZIONE DELLA MIGRAZIONE NEUTROFILA • ELABORAZIONE DI SOSTANZE AD ATTIVITÀ ANTIMICROBICA • PREVENZIONE DELL’INVASIONE BATTERICA PER IL POTENZIAMENTO DELLA BARRIERA INTESTINALE • PREVENZIONE DELL’ADESIONE DI PATOGENI A RECETTORI MUCOSALI

17. I PROBIOTICI • MECCANISMI D’AZIONE DEI PROBIOTICI: • 2) MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONE DELL’ENTEROCITA E DELLA FUNZIONE DI BARRIERA • AUMENTATO PRODUZIONE DI ACIDI GRASSI A CATENA CORTA (SCFA) • INDUZIONE DELL’ESPRESSIONE DELLA MUCINA MUC3 NELL’INTESTINO • MIGLIORAMENTO DELLA PERMIABILITÀ INTESTINALE

18. I PROBIOTICI • MECCANISMI D’AZIONE DEI PROBIOTICI: • 3) EFFETTI IMMUNO-MODULATORI • ALTERAZIONE DELL’ATTIVITÀ DI ESPRESSIONE DI CITOCHINE DA PARTE DEL GALT (GUT ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE) • MODULAZIONE DEL FENOTIPO DELLA SUPERFICIE DELLE CELLULE DENDRIDICHE E DELLA SUCCESSIVA PRODUZIONE DI CITOCHINE • AUMENTO DEL NUMERO DI CELLULE PRODUCENTI IGA MUCOSALI • RIDOTTA PRODUZIONE DI TNF (TUMOR NECROSIS FACTOR)

19. I PROBIOTICI BATTERI PRINCIPALMENTE UTILIZZATI • CRITERI DI SELEZIONE DEI CEPPI: • SICUREZZA • EFFICACIA • STABILITA’ MAGGIORE EFFICACIA SE MAGGIORE CONCENTRAZIONE

21. DIARREA DA ANTIBIOTICI • Inclusi 16 RCTs su somministrazione probiotici per prevenzione della diarrea associata ad antibiotici vs placebo o trattamento convenzionale (diosmectite, loperamide) o nessun intervento • Lattanti, bambini e ragazzi 0-18 anni • Totale 2941 soggetti (1516 probiotico, 1425 controlli)

22. DIARREA DA ANTIBIOTICI • Indicazione tp antibiotica: IVAS e IVAI, OMA, infezioni GE, infezioni dermatologiche, meningite, setticemia e altre infezioni • Setting: ospedale e territorio • Durata tp antibiotica: 3-30 giorni • Somministrazione tp antibiotica: os, ev, im • Classe antibiotico: penicilline/beta-lattamine, macrolidi, cefalosporine

23. DIARREA DA ANTIBIOTICI • Probiotici somministrati: • Bacillusspp • Bifidobacteriumspp • Lactobacillispp • Lactococcusspp • Leuconostoccremoris • Saccharomycesspp • Streptococcusspp

24. DIARREA DA ANTIBIOTICI • Outcomes considerati: • 15 studi: incidenza diarrea (variabile la definizione) • 11 studi: eventi avversi • 5 studi: durata media della diarrea • 4 studi: frequenza delle scariche • 3 studi: colture batteriche/virali su campioni di feci

25. DIARREA DA ANTIBIOTICI • RISULTATI: • INCIDENZA DIARREA RIDOTTA CON PROBIOTICI (p<0.05): • 9% NEL GRUPPO PROBIOTICI, 18% NEL GRUPPO PLACEBO/TRATTAMENTO CONVENZIONALE/NO INTERVENTO (RR: 0.52; 95% CI: 0.38-0.72) • NON EVENTI AVVERSI SIGNIFICATIVI • EFFICACI L. RHAMNOSUS SPP E S. BOULARDII • DOSE ELEVATA: ≥ 5 MILIARDI CFU/DIE (RR: 0.40, 95% CI: 0.29-0.55)

26. DIARREA DA ANTIBIOTICI Szajewka et al. 2006

27. I PROBIOTICI RISTABILISCONO IL FISIOLOGICO EQUILIBRIO DELLA MICROFLORA INTESTINALE

28. LINEE GUIDA PROBIOTICI REVISIONE MAGGIO 2013 • I microrganismi utilizzabili devono soddisfare i seguenti requisiti: • Essere tradizionalmente usati per la supplementazione della microflora intestinale dell’uomo. • Essere sicuri per l’impiego nell’uomo; a tale proposito un utile riferimento sono i criteri emanati a cura della European Food Safety Authority (EFSA) • In ogni caso, oltre ad eventuali ulteriori criteri che EFSA considererà opportuno inserire, i microrganismi usati per la produzione di integratori non devono essere portatori di antibiotico-resistenze acquisite e/o trasmissibili. • Essere attivi e vitali a livello intestinale in quantità tale da persistere e moltiplicarsi nell’intestino.

29. CONCLUSIONI MICROBIOTA IMPORTANTE PER PER LE SUE FUNZIONI METABOLICHE, IMMUNOLOGICHE E PROTETTIVE L’USO DI ANTIBIOTICI PROVOCA COMBIAMENTI TALI CHE POSSONO AVERE EFFETTI ANCHE A LUNGO TERMINE SULLA SALUTE I PROBIOTICI RISTABILISCONO IL FISIOLOGICO EQUILIBRIO DELLA MICROFLORA INTESTINALE: Resistenza alla colonizzazione Produzione di sostante antitossine e antimicrobiche Mantenimento dell’integrità delle tight junction Benefici al metabolismo e alla nutrizione dell’ospite NON TUTTI I PROBIOTICI SONO UGUALI, EFFICACI E SICURI DIFFERENZE IN BASE AI CEPPI UTILIZZATI E ALLA CONCENTRAZIONE

30. daniela.knafelz@opbg.net GRAZIE