Dott.ssa Katia Cannita U.O.C. Oncologia Medica Università degli Studi L'Aquila

1. www.cinbo.org O n c o l o Together for y L’Oncologia insieme per L*Aquila Il Carcinoma del Colon-Retto Metastatico Ruolo degli inibitori del Recettore EGF Dott.ssa Katia Cannita U.O.C. Oncologia Medica Università degli Studi L'Aquila

2. Epidermal Growth Factor: 1962

4. EGFR

5. Family of Type I Receptors Tyrosine Kinases P P P P P P EGF TGFa AR NRG1 NRG2 NGR3 NGR4 BTC HB-EGF Ligands EGFR/HER1 HER1 HER2 HER2 HER3 HER1 HER4 HER1 P P P P P P P P P P PKC PI3K Ras PIP2 PIP2 NFkB pTEN PDK P P Raf BAD Akt mTOR P MAPK HIF1A Cyclin D1,E p27 VEGF Survival Cell cycle progression Cell proliferation

6. Il Panitumumab Anti-EGFR Il Cetuximab • IgG1 MAb, chimerico, umano-murino, antagonista competitivo dell’EGF che blocca specificamente le interazioni EGFR-ligando, inibendo la proliferazione e sopravvivenza cellulare, la motilità cellulare, l’invasione e metastatizzazione e l’angiogenesi tumorale. • IgG1 MAb, completamente umano, antagonista competitivo dell’EGF che blocca specificamente le interazioni EGFR-ligando, inibendo la proliferazione e sopravvivenza cellulare, la motilità cellulare, l’invasione e metastatizzazione e l’angiogenesi tumorale. Razionale di utilizzo  Il Cetuximab

7. Cetuximab • Studi Preclinici in vitro: l’aggiunta del Cetuximab ad agenti citotossici o alla radioterapia induce un effetto aggiuntivo all’inibizione della crescita cellulare o all’induzione della morte cellulare nelle linee cellulari di vari tumori umani. • Modelli di xenotrapianti di vari tumori umani hanno mostrato effetti antitumorali incrementati anche in vivo, quando il Cetuximab era associato a chemioterapia o a radioterapia. • L’aggiunta del Cetuximab all’Irinotecan ha incrementato l’inibizione della crescita tumorale e l’efficacia in xenotrapianti di CRC umani, refrattari all’Irinotecan. • Vantaggio nell’inibizione della crescita tumorale con l’aggiunta del Cetuximab all’Oxaliplatino, in xenotrapianti di CRC umani, sia sensibili che resistenti all’Oxaliplatino. Razionale di utilizzo  Il Cetuximab

8. Studi clinici non randomizzati

9. Studi clinici non randomizzati Razionale di utilizzo  Il Cetuximab

10. Cetuximab: Ricerca di predittori di risposta • Chung KY et al. JCO 2005 • Liévre et al. Cancer Res 2006 • Di Fiore et al. Br J Cancer 2007

11. Terapia anti EGFR e KRAS • KRAS: proteina normalmente attivata transitoriamente in risposta all’attivazione dipendente dal ligando dell’EGFR. L’attivazione di KRAS, attraverso la cascata del segnale comprendente la pathway RAF-1/MEK/MAPK, stimola la crescita cellulare e la proliferazione. Mutazioni nel gene KRAS inducono la proteina KRAS in uno stato attivato, che conduce alla proliferazione cellulare incontrollata, alla differenziazione e alla perdita dell’apoptosi, portando alla crescita, invasione e metastatizzazione tumorale. • Il più frequente sito di mutazione KRAS (90%) è nel codone 12 e 13 del gene, che codifica per residui del dominio di legame del nucleotide guaninico della proteina KRAS. Tali mutazioni stabilizzano KRAS in uno stato attivo legato al GTP, impedendo l’intrinseca attività GTPasica della proteina

13. Il genotipo KRAS nel Carcinoma del Colon-retto metastatico • Implicazioni cliniche • Predittivo • Prognostico

14. Panitumumab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Amado et al, JCO 2008

15. Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Van Cutsem et al, NEJM 2009

16. Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo k-ras 16 Bokemeyer et al, JCO 2009

17. Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Van Cutsem et al, ASCO 2010, Bokemeyer et al, Ann Oncol 2010

18. Altri predittori di risposta :….BRAF

19. Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo KRAS e BRAF(CRYSTAL/OPUS) Bokemeyer et al, ASCO 2010

20. Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo KRAS e BRAF Bokemeyer et al, Ann Oncol 2010

21. Panitumumab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Peeters et al, JCO 2010

22. Panitumumab nel MCRC secondo il genotipo k-ras Douillard et al, JCO 2010

23. MCRC: I line treatmentEvolution of activity and efficacy over 15 years Bruera and Ricevuto, December ’10

24. Kras wt MCRC: Intensive 3-drugs chemotherapyphase II studies: activity and efficacy Bruera and Ricevuto, December ’10

25. Poker Schedule (FIr-B/FOx) • 5-Fluorouracil (5-FU), time flat infusion of 12h, Irinotecan (CPT-11) / Bevacizumab (BEV), Oxaliplatin (l-OHP), as I line treatment of MCRC: a fase II study. Bev 5 mg/kg Bev 5 mg/kg Bruera G et al, BMC Cancer 2010 Patients and methods  PokerSchedule (FIr-B/FOx)

26. Activity and efficacy data Results Activity and efficacy Bruera G et al, BMC Cancer 2010

27. Kras wt MCRC: Intensive 4-drugs chemotherapyphase II studies: activity and efficacy 27 Bruera and Ricevuto, December ’10

28. MCRC: Intensive 4-drugs chemotherapy,pathologic complete responses Bruera and Ricevuto, December ’10

29. MCRC: Intensive 4-drugs chemotherapy,liver metastasectomies Bruera and Ricevuto, December ’10

30. FIr-B/FOx in MCRCKaplan-Meier survival estimate: Liver-only versus multiple metastatic sites Median PFS Liver-only 17 months Multiple metastatic sites 11 months Median OS Liver-only 44 months Multiple metastatic sites 15 months Bruera G et al, Submitted 2011

31. Schedula di associazione Poker (FIr-C/FOx-C) • Chemioterapia con Cetuximab (Cet), Irinotecano (CPT-11), Oxaliplatino (l-OHP), 5-Fluorouracile in infusione continua di 12 ore, nel carcinoma del colon-retto metastatico. Pazienti e metodi  Schedula di associazione Poker (FIr-C/FOx-C)

32. Il Carcinoma del Colon-retto in fase avanzataProblematiche aperte • Identificazione di fattori genetici prognostici e predittivi • BRAF (5-9%) • PI3K-CA (17%) • p53 (40%) • MLH1 loss e MSI (10-15%) • Integrazione trattamenti intensivi medico e chirurgia delle metastasi • Epatiche • Polmonari • Peritonectomia • Standardizzazione di percorsi terapeutici in pazienti anziani e/o con comorbidità (55% dei pazienti)

33. L’Aquila…06.04.09

34. L’Aquila....Giulianova

35. The Mechanisms of Cetuximab action Binds to HER1 and Increase p27 level promoting cell cycle arrest and apoptosis; Induces internalization and degradation of HER1 receptor protein; Induces HER1 down-regulation; Increase pTEN and decrease phosphorilated Akt level; Reduces angiogenesis (reduces level of VEGF); Inhibits DNA repair; Immune effects: stimulation of NK and activation of ADCC. cetuximab HER1 HER2 HER2 HER2 HER1 HER4 HER1 HER3 P P P P P P P P P P P P P P P P PKC PI3K Ras PIP2 PIP2 NFkB pTEN PDK P P Raf BAD Akt mTOR P MAPK Cyclin D1,E p27 VEGF Survival Cell cycle progression Cell proliferation

36. Resectability categories • Non resectable • > 70-80% of liver involvement; • < 25% of remnant after liver resection; • 6 segments involved. • Potentially resectable high risk, with advanced surgery • > 1 hepatic vein involved; • portal vein embolization; • two-stage hepatectomy necessary; • intraoperative ablation necessary. • Resectable high risk, with conventional surgery • multiple metastases; • involvement of < 4 segments. • Resectable low risk, with conventional surgery • single metastasis ≤ 5 cm; • metastatic disease metachronous. Patients and methods  Study design

37. Distribution of pts with liver-only metastases according to resectability categories, prior and after treatment Results  Liver resectablility

38. Cumulative toxicity Results Toxicity

39. Cumulative toxicity Results Toxicity

40. MCRC: Intensive triplet chemotherapyphase III studies: activity and efficacy Bruera and Ricevuto, December ’10