Uno strano caso di chilotorace e linfoadenopatie ...

1. UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II” Uno strano caso di chilotoracee linfoadenopatie ... AIF Dott.ssa Margherita Rosa Tutor Dott.ssa Eugenia Bruzzese

2. Zakaria, 10aa e 5/12 (marzo 2012) Anamnesi familiare: Genitori provenienti dal Marocco. Probabile consanguineità (sarebbero cugini di I grado) Anamnesi gravidica, perinatale e patologica remota: Nessun episodio di rilievo Viaggi: in Marocco con frequenza annuale, ultimo viaggio nel 2009, non più ritornato per problemi economici della famiglia Dieta: dubbia assunzione di carni provenienti dal Marocco NON COMPLETAMENTE ATTENDIBILE PER PROBLEMI NELLA COMUNICAZIONE CON I GENITORI !

3. Una strana febbre e ... • All’età di 10 anni e 5/12(mar 2012): febbre persistente, per cui veniva condotto presso l’Ospedale di Eboli • Eco-addome: • “linfoadenopatia addominale con interessamento dei linfonodi dell’ilo epatico e del legamento epato-gastrico” • febbre persistente max 41° • linfoadenopatia (linfonodo sovraclaveare 15 mm); • anemia • piastrinosi • aumento indici di flogosi Trasferimento all’Osp. Pausillipon

4. .. La linfoadenopatia Presso l’Ospedale Pausillipon pratica: • Aspirato midollare: nella norma • Biopsia del linfonodo sovraclaveare destro “quadro di linfadenite granulomatosa con aspetti necrotizzanti” • TC torace ed addome: “conglomerata linfonodale a colata da mediastino anterosuperiore […] si porta in addome coinvolgendo l’ilo epatico, la sede celiaco-mesenterica, intercavo paraortica e paraorto cavale; epatomegalia“ • Radiografia del torace: Versamento pleurico destro Intraprende terapia empirica con Bactrim, Ciproxin e Diflucan

5. Zakaria giunge alla nostra struttura • Tc torace:. Diffusa omogeneità del tessuto cellulare adiposo mediastinico dove sono apprezzabili diffuse tumefazioni linfoghiandolari confluenti che coinvolgono tutti i compartimenti raggiungendo un diametro massimo a livello della Loggia di Barety, di cm 2.7 X 3.4. Presenza di alcune piccole nodulazioni linfoghiandolari di entrambi i cavi ascellari di 7 mm di diametro massimo • All’ingresso(19.04.12): • Febbre persistente • Condizioni generali in peggioramento nelle prime 12 ore • DISPNEA INGRAVESCENTE

6. Zakaria giunge alla nostra struttura • Tc torace (20.04.12): abbondante versamento pleurico a • destra con atelettasia sub-totale del lobo inferiore omolaterale

7. Zakaria giunge alla nostra struttura • Tc torace (20.04.12) • Esame su liquido pleurico (LP): • Glc LP= Glc plasma; • Prot LP/Prot plasma >0.5; • LDH LP/LDH plasma >0.5 • Trigliceridi 930 mg/dL (fino a 180 val desiderabile) CHILOTORACE

8. IL CHILOTORACE DEFINIZIONE Passaggio del chilo dal Dotto Toracico allo spazio pleurico con formazione di Versamento LE CAUSE Congenito Acquisito: Traumatico o post-chirurgico Compressione ab extrinseco (linfoadenopatie, Aneurismi, tumori di cui > linfoma) Idiopatico SINTOMATOLOGIA Dispnea (>60% pazienti) Tosse, chilorrea e chilottisi 35% circa: asintomatico SEGNI CLINICI FVT diminuito Riduzione del MV sino all’ottusità plessica DEFINIZIONE Passaggio del chilo dal Dotto Toracico allo spazio pleurico con formazione di Versamento LE CAUSE Congenito Acquisito: Traumatico o post-chirurgico Compressione ab extrinseco(linfoadenopatie, Aneurismi, tumori di cui > linfoma) Idiopatico SINTOMATOLOGIA Dispnea (>60% pazienti) Tosse, chilorrea e chilottisi 35% circa: asintomatico SEGNI CLINICI FVT diminuito Riduzione del MV sino all’ottusità plessica SEGNI RADIOLOGICI Versamento pleurico di grandi dimensioni ESAME DEL LIQUIDO PLEURICO Liquido di aspetto lattescente, opalescente Elevata concentrazione di linfociti DIAGNOSI DI CONFERMA: Concentrazione di Trigliceridi >110 mg/dL o elevata concentrazione di chilomicroni nel liquido pleurico TERAPIA Posizionamento di shunt pleuro-peritoneale o Drenaggio del liquido pleurico (non prolungato in quanto determina segni/sintomi di malnutrizione e deficit immunitari) Dieta povera di grassi e con MCFA Nutrizione parenterale totale Octreotide

9. Il chilotorace • Tubo fisso di drenaggio del liquido pleurico con drenaggio di importanti quantita di liquido pleurico di tipo chiloso (sino a 1000 mL nelle 24 ore) • . • Proseguiva NPT mediante CVC • Intraprendeva terapia con: OCTREOTIDE • Continuava terapia con BACTRIM e DIFLUCAN • Intraprendeva inoltre terapia empirica con: • ISONIAZIDE RIFAMPICINA ETAMBUTOLO E PIRAZINAMIDE • Ricovero all’Osp. Santobono dal 20 aprile al 15 maggio 2012 • Nutr. parenterale totale • Trasferimento al reparto di Chirurgia d’urgenza Osp. Santobono

10. Work-up Osp. Santobono SU SANGUE E URINE Sierologia per EBV, CMV, Toxoplasma, Clamidia e Micoplasma Bartonella, Treponema Negativa Ricerca DNA CMV ed EBV Negativa SU LIQUIDO PLEURICO Esame citoimmunologico:Assenti cellule atipiche e linee cellulari monoclonali. Numerosissimi linfociti di aspetto attivato (causa infettiva? Tbc?) Tipizzazione linfocitaria: CD3 79% CD4/CD8 >2 Diverse colture: negative INFETT LDH, ferritina nella norma Metaboliti urinari catecolamine nella norma EMATO-ONCO T.Coombs neg IgA, IgE tot (2000 KU/L) CD4 20% (45 ± 10), CD4/CD8=1 Anticorpi Anti-TG in eutiroidismo IMM-REUMATO

11. Work-up Osp. Santobono BIOPSIA LINFONODO MEDIASTINICO 03.05.2013 Esame colturale: Negativo per miceti e germi; Negative Giemsa, Ziel Nielsen e Grocott “Architettura sovvertita da numerosi granulomi talvolta confluenti e presenti anche nel tessuto fibroadiposo perinodale, costituiti da istiociti epitelioidi e cellule giganti multinucleate anche tipo Langhans, con plasmacellule e solo focali piccole aree centrali di necrosi contenente detriti”. Conclusioni: LINFADENITE GRANULOMATOSA CON ASPETTI NECROTIZZANTI LE CAUSE CHILOTORACE Congenito Acquisito: Traumatico o post-chirurgico Compressione ab extrinseco(linfoadenopatie, Aneurismi, tumori di cui > linfoma) Idiopatico

12. Work-up Osp. Santobono ESAMI PER TBC/MOTT • Mantoux: negativa • T SPOT TB: negativo • Osservazione batterioscopica dopo Ziehl Nielsen su liquido pleurico, • aspirato gastrico ed espettorato (20.04): negativa • Genotipizzazione da liquido pleurico, espettorato e broncosaspirato per M.Tubercolosis complex (20.04): negativa • Coltura su liquido pleurico ed espettorato: negative. In data 07.05.12 CONSULENZA INFETTIVOLOGICA PEDIATRICA (Prof. Guarino) Sospendeva terapia anti-tubercolare

13. ZAKARIA TORNA… • Nuovo ricovero c/o nostra struttura dal 15.05.12 • Follow-up radiografico: assenza di versamento • Rimozione del tubo fisso di drenaggio del • liquido pleurico dopo 2 settimane di degenza • Progressiva rialimentazione per os, con • reintroduzione dei lipidi nella dieta • Sospensione dell’Octreotide dopo 2 settimane di degenza • RM mediastino ed addome (23.05.12): importante • miglioramento rispetto all’esame TC precedente (20.04.12) con linfoadenopatia ancora presente ma linfonodi mediastinici ed addominali di dimensioni ridotte. • .

14. ZAKARIA TORNA… • PUNTO DELLA SITUAZIONE DEI PROBLEMI PRINCIPALI DI ZAKARIA • Linfoadenopatie multiple localizzate in zona mediastinica, ascellare ed addominale (all’esame microscopico: aspetto granulomatoso con foci di necrosi) • Pregresso chilotorace da verosimile compressione ab-extrinseco • IperIgA ed IperIgE • aumento anti-tireoglobulina in sostanziale eutiroidismo • Aumento CD4/CD8 nel liquido pleurico • Riduzione CD3+CD4+ con CD4/CD8=1 su sangue periferico • Ipertransaminasemia (>2-3 vv) • Epatomegalia, dimensioni milza ai limiti superiori • Storia di febbre (max 41°C) • Storia di perdita di peso • Storia di sudorazione notturna Marion Crane, Psycho, 1960

15. MALATTIA GRANULOMATOSA • DIAGNOSI DIFFERENZIALE CAUSE INFETTIVE Malattia da Graffio di Gatto, ToxoplasmosiTubercolosiMycobacterium avium intracellulare / MAC / MAIIstoplasmosiSchistosomiasi (mansoni) ParacoccidiodomicosiSporotricosi Aspergillosi, Filariosi, M. Lyme Leishmaniosi, Brucellosi, Yersinia Malattia di Whipple CAUSE IMMUNO-REUMATOLOGICHEMalattie infiammatorie croniche intestinaliSarcoidosi Malattia di Churg-Strauss/Wagener Malattia Granulomatosa Cronica Polmoniti da ipersensibilità Immunodeficienza Comune Variabile CAUSE NEOPLASTICHE Amartoma Malattia linfoide angiomatosaMISCELLANEA Ereditarie, familiareAvvelenamento (agente specifico)Silicosi, Berillosi Silicotuberculosi

16. Work-up presso la nostra struttura Leishmaniosi Brucellosi, M. Lyme Yersinia Pseudotbc, Filariosi Leishmaniosi Aspergillosi Sierologia Coprocolture ed esami parassitologici (Ist Sup Sanità ed Osp Cotugno): negative Ricerca su campione bioptico da linfonodo (ISS): negativa CAUSE INFETTIVE IgE per Aspergillo, galattomannano negativi

17. Work-up presso la nostra struttura Risposta proliferativa ai mitogeni: alterata risposta a ConA e Pokw Malattia Granulomatosa Cronica Deficit di adesione (LAD) Malattia di Churg-Strauss/Wagener Malattie infiammatorie croniche intestinali NBT test: negativo CONSULENZA IMMUNOLOGICA: CD11b 100% ANCA negativi CAUSE IMMUMO-REUMATOLOGICHE Calprotectina fecale: nella norma EGDS e Colon-scopia: gastrite cronica lieve. NON SI OSSERVANO GRANULOMI (CD68-)

18. MALATTIA GRANULOMATOSA • DIAGNOSI DIFFERENZIALE CAUSE INFETTIVE Malattia da Graffio di Gatto, ToxoplasmosiTubercolosiMycobacterium avium intracellulare / MAC / MAIIstoplasmosiSchistosomiasi (mansoni) ParacoccidiodomicosiSporotricosi Aspergillosi, Filariosi, M. Lyme Leishmaniosi, Brucellosi, YersiniaMalattia di Whipple CAUSE IMMUNO-REUMATOLOGICHEMalattia di Churg-Strauss/Wagener Sarcoidosi Malattia Granulomatosa Cronica/LAD Polmoniti da ipersensibilità Immunodeficienza Comune Variabile Revisione del campione bioptico da linfonodo mediastinico presso la nostra Anatomia patologica (Prof De Rosa): Linfadenitegranulomatosa focalmente necrotizzante compatibile con un quadro di sarcoidosi CAUSE NEOPLASTICHE Amartoma Malattia linfoide angiomatosaMISCELLANEA Ereditarie, familiareAvvelenamento (agente specifico)Silicosi, BerillosiSilicotuberculosi Sarcoidosi

19. Sarcoidosi Malattia complessa caratterizzata da granulomi non-caseosi Deriva dalla combinazione di fattori genetici e fattori ambientali, sinora non è stato individuato un unico trigger: Triggers candidati: Ag Micobatteri (mKatG), PEG-IFNa per HCV, sostanze ambientali (> pompieri esposti alle polveri NY) DIAGNOSI: La diagnosi di sarcoidosi è certa, quando sono presenti un quadro clinico e radiografico compatibili insieme all’evidenzia anatomo-patologica di granulomi non-caseosi, dopo che sono state escluse le altre cause di malattia granulomatosa (essenziali colture per escludere microrganismi). PATOGENESI: Disregolazione del sistema immunitario “Paradosso Immunologico”: pur essendovi una iperattività del sistema immunitario, la risposta immunitaria specifica può essere alterata con lo sviluppo di anergia ATS, Statement on Sarcoidosis, 1997 Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007

20. Sarcoidosi SINTOMI/SEGNI CLINICI: Generali: perdita di peso, astenia, sudorazione notturna Coinvolgimento d’organo: App Resp (90% ma < in pz pediatrici): patologia restrittiva; ostruttiva 30% casi (>tosse) Linfonodi 75-90%; Cardiaco (25%): tachi/bradi-aritmie, cardiopatia Neurologico (25%): paralisi nervi cranici, atassia, deficit cognitivi, convulsioni, effetto massa, disfunzioni ipotalamiche (segni specifici MRI con mdc) Cutaneo (25%): macule/papule/placche/eritema nodoso/ lupus pernio Epatosplenico (10%): ipertransaminasemia, colestasi, ipertensione portale Renale (macrofagi producono 1,25-(OH)2-vitD): ipercalciuria (40%), ipercalcemia (10%), calcolosi renale (10%), ematuria, proteinuria, piuria per infiltrazione renale di granulomi Osteo-Articolare: lesioni ossee, artrite, artralgia Oculare: uveite ant e/o post, granulomi congiuntivali, ghiand lacrimale o orbitale Eritema nodoso ed artrite con linfoadenopatia mediastinica bilat: Lofgren’s Generali: perdita di peso, astenia, sudorazione notturna Coinvolgimento d’organo: App Resp (90% ma < in pz pediatrici): patologia restrittiva; ostruttiva 30% casi (>tosse) Linfonodi 75-90%; Cardiaco (25%): tachi/bradi-aritmie, cardiopatia Neurologico (25%): paralisi nervi cranici, atassia, deficit cognitivi, convulsioni, effetto massa, disfunzioni ipotalamiche (segni specifici MRI con mdc) Cutaneo (25%): macule/papule/placche/eritema nodoso/ lupus pernio Epatosplenico (10%): ipertrans., epato-splenomegalia, ipertensione portale Renale (macrofagi producono 1,25-(OH)2-vitD): ipercalciuria (40%), ipercalcemia (10%), calcolosi renale (10%), ematuria, proteinuria, piuria per infiltrazione renale di granulomi Osteo-Articolare: lesioni ossee, artrite, artralgia Oculare: uveite ant e/o post, granulomi congiuntivali, ghiand lacrimale o orbitale Eritema nodoso ed artrite con linfoadenopatia mediastinica bilat: Lofgren’s S. S. Morgenthau and M. C. Iannuzzi,Recent Advances in SarcoidosisCHEST January 2011  Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007 ATS, Statement on Sarcoidosis, 1997

21. Sarcoidosi DATI DI LABORATORIO: Riduzione del rapporto CD4/CD8 nel sangue periferico Aumento del rapporto CD4/CD8 (2:1 a 13:1) nel BAL Segni di autoimmunità: Iper-IgA, Ipergammaglobulinemia, distiroidismo aumento indici di flogosi DATI DI LABORATORIO: Riduzione del rapporto CD4/CD8 nel sangue periferico Aumento del rapporto CD4/CD8 (2:1 a 13:1) nel BAL / liquido pleurico: >2 (?) Segni di autoimmunità: Iper-IgA, Ipergammaglobulinemia, distiroidismo aumento indici di flogosi BAL Aumento dei linfociti T su BAL (19% con vn 8-12) Rapporto CD4/CD8 su BAL nella norma (1.7 con vn 0.8-2) Colture su BAL inclusa PCR per MTC: negative Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007 BAL BASSO VPN IN FASE INTERCRITICA Kantrow SP et al; The CD4/CD8 ratio in BAL fluid is highly variable in sarcoidosis, Eur Respir J 1997

22. Sarcoidosi • . • CHITOTRIOSSIDASI utile nel diagnosi differenziale da tbc, marker dell’andamento clinico! A. S. Morgenthau and M. C. Iannuzzi,Recent Advances in SarcoidosisCHEST January 2011  Bargagli et al; Chitotriosidase Activity in the Serum of Patients with Sarcoidosis and Pulmonary Tuberculosis; Respiration 2007 DOSAGGIO ATTIVITA’ DELLA CHITOTRIOSSIDASI SIERICA (Lab Prof Parenti dove utilizzata per Malattia di Gaucher): 441 nanomoli MU/ml/ora Bargagli et al; Chitotriosidase Activity in the Serum of Patients with Sarcoidosis and Pulmonary Tuberculosis; Respiration 2007

23. Sarcoidosi • STRUMENTI FDG-PET (localizzazione pre-biopsia) • DIAGNOSTICI: Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) • GLI STADI I II III IV NESSUNA TERAPIA (prime 3-4 settimane di ricovero) • TERAPIA: nella maggior parte dei casi, non necessaria. • Prednisone per via orale: 20-40 mg/die per 8-12 settimane, poi decalage + MTX • Studi con idrossiclorochina, minociclina ed anti-TNF • Trapianto polmonare o cardiaco. ATS, Statement on Sarcoidosis, 1997 Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007

24. Dopo le prime settimane di ricovero… • . • Dopo 5 sett. di ricovero (giu-lug 2012): • Febbricola !! • Nuovo aumento della PCR (5-6 volte vn) NUOVO DOSAGGIO ATTIVITA’ DELLA CHITOTRIOSSIDASI SIERICA: 1163nanomoli MU/ml/ora (Valori di riferimento nei pazienti con sarcoidosi 118+/- 11.6; controlli normali 10.4+/- 0.5)

25. Zakaria ad 1-2 mesi dal ricovero • NUOVA RISONANZA MAGNETICA TORACE ED ADDOME (11.07.12) • “Netto e significativo incremento per numero e dimensioni delle multiple e grossolane linfoadenopatie con aspetto confluente (diam max sul piano assiale 40 x 38 mm); multiple e piccole aree parenchimali pseudonodulari a margini sfumati (< 1 cm) si apprezzano a carico di ambedue gli ambiti polmonari” • . RM 23.05.12 RM 11.07.12

26. Zakaria ad 1-2 mesi dal ricovero • . PET-TC (15.07.12): Iperaccumulo del tracciante in corrispondenza delle linfoadenopatie e delle parotidi. Incremento della captazione osteomidollare. Disomogenea distribuzione del tracciante a livello del parenchima epatico e splenico PREDNISONE: 1 mg/kg/ die dal 15.07.12

27. IL FOLLOW-UP • . DELTACORTENE: 35 mg/die dal 15.07.12 • GLI OUTCOMES DELLA TERAPIA • Peso corporeo • Febbre/Febbricola • Indici di flogosi (PCR) • Valori sierici di chitotriossidasi • Imaging (RM torace/PET-TC)

28. IL FOLLOW-UP PDN 1 mg/kg/die PDN 1 mg/kg/die PCR • . TEMPERATURA CHITOTRIOSSIDASI PESO CORPOREO

29. IL FOLLOW-UP • OUTCOMES DELLA TERAPIA • IMAGING: • RM torace ed addome (30.10.12,+ 3 mesi dall’inizio del PDN): in ambito parenchimale a destra, piccole aree pseudo-nodulari (< 1 cm); residuano in netta e significativa involuzione alcune nodulazioni linfonodali subcentimetriche ; in addome lieve epatomegalia” • . RM 11.07.12 RM 30.10.12

30. IL FOLLOW-UP • OUTCOMES DELLA TERAPIA • IMAGING: • PET-TC 21.11.12 (+4 mesi dall’inizio del PDN): l’esame confrontato con il precedente ha mostrato assenza di patologia ad elevata attività metabolica a sede mediastinica ed addominale • . PET-TC 15.07.12 PET-TC 21.11.12 Introduzione in terapia del Metotrexate, 15mg/m2/sett riduzione dosaggio steroide nov 2012…. In follow-up presso Reumatologia Ped.

31. Dubbi ▪ La diagnosi di Sarcoidosi è una diagnosi di esclusione ▪ Non abbiamo un trigger - Terapia antibiotica, antitbc ed antimicotica a spettro ampio - Viaggio in Marocco circa 30 mesi prima - Dubbia assunzione di carni del Marocco (parassiti?) ▪ Miglioramento off-steroid-therapy ? ▪ Consanguineitàdubbiadei genitori: Mal Immunologica AR?

32. Take Home Message • La Sarcoidosi non è soltanto un argomento di studio del nostro corso di laurea • Fondamentale escludere altre cause di malattia granulomatosa, in particolare la tubercolosi • Ruolo della Chitotriossidasi? Il dosaggio si effettua nei nostri laboratori • Ruolo della Multidisciplinarietà Importanza dell’interazione diretta con i consulenti con quesiti specifici (Chirurghi dell’ Osp.Santobono, Anatomo-Patologo, Ematologo, Pneumologo Osp. Monaldi, Parassitologia Osp. Cotugno, ISS)

33. Take Home Message • Una buona raccolta dell’anamnesi è fondamentale, ma non sempre facile, poiché ogni paziente possiede un proprio background sociale, linguistico e culturale. …. Anche in questo è la bellezza della nostra professione.

34. “Mi hai fatto conoscere amici che non conoscevo.Mi hai fatto sedere in case che non erano la mia. Mi hai portato vicino il lontano e reso l’estraneo un fratello.” (Rabindranath Tagore) GRAZIE PER L’ATTENZIONE!! La Medicina spesso "non si prende cura" del paziente quando non può più "guarire"; in tal modo diventa specchio della società utilitaristica ed egoistica in cui vive.(S. Garattini)

35. PDN 35 mg/die PDN 35 mg/die

37. Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007

38. Sarcoidosi Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007