Obiettivo di uno studio clinico:

1. Obiettivo di uno studio clinico: • Misurare quanto una “esposizione” è in grado di influenzare un esito. • Esposizione = trattamento terapeutico, farmaco • Esito = effetto sulla salute

2. Come misuriamo l’associazione tra: trattamento (o esposizione) ed effetto (outcome) ?

3. Qual è il valore corretto quando abbiamo diversi studi? • Immaginiamo di avere molteplici studi sullo stesso argomento, ad esempio...

5. La risposta più corrente è ‘facciamo una meta-analisi’

6. La risposta più corrente è ‘facciamo una meta-analisi’ma... • La meta-analisi assume che la variabilità tra gli studi sia effetto della variazione casuale e che tutti gli studi siano quindi stime campionarie dello stesso parametro.

7. Dobbiamo considerare: • Selezione degli studi • Qualità degli studi • Rappresentatività degli studi • Eterogeneità tra gli studi

8. Le fonti di distorsione più comuni: • Selezione: • publication bias e reporting bias • pubblicazione ‘differenziale’ tra riviste di diverso livello

9. Da Pich et al. Lancet, 2003; 361:1015-6 • trials approvati dal comitato etico nazionale spagnolo: • 158 di cui 123 conclusi • 26 pubblicati

10. Valutazione del publication bias

12. Dobbiamo considerare: • Selezione degli studi • Qualità degli studi • Rappresentatività degli studi • Eterogeneità tra gli studi

13. Valutazione di qualità • Potenza dello studio ? • Assegnazione casuale (randomizzazione) ai trattamenti • Differenze sistematiche tra i due gruppi • Distribuzione dei fattori prognostici e degli altri confondenti • Cecità (quando appropriato) • Criteri di inclusione o esclusione studio ben definiti ? • Durata del follow-up in rapporto alla patologia ? • Completezza del follow-up. • Percentuale dei pazienti che ha portato a termine il trattamento • Analisi nel gruppo di assegnazione ("intention to treat") ?

14. Dobbiamo considerare: • Selezione degli studi • Qualità degli studi • Rappresentatività degli studi • Eterogeneità tra gli studi

15. Metodi statistici per le metaanalisi • I metodi più comuni assumono che nella popolazione vi sia un unico valore del parametro che vogliamo stimare • I diversi studi sono solo stime campionarie di questo parametro • Pertanto la stima migliore sarà una media pesata dei risultati di tutti gli studi

16. Metodi statistici per le metaanalisi • Il peso assegnato a ciascuno studio deve premiare gli studi più ‘stabili’.

17. Metodi statistici per le metaanalisi • Se gli studi stimano un Odds Ratio o un Rischio Relativo: • Metodo di Mantel-Haenszel (illustrato per il caso dell’OR)

26. Obiettivo di uno studio clinico: • Misurare quanto una “esposizione” è in grado di influenzare un esito. • Esposizione = trattamento terapeutico, farmaco • Esito = effetto sulla salute

27. Come misuriamo l’associazione tra: trattamento (o esposizione) ed effetto (outcome) ?

28. La risposta dipende dal tipo di studio: • Studio retrospettivo o caso-controllo • Studio prospettico o coorte o clinical trial

29. e dal tipo di variabile che definisce l’outcome • categorica binaria • categorica non binaria • quantitativa • tempo (di sopravvivenza)

30. Var. categorica binaria • Es. miglioramento vs non miglioramento dopo la somministrazione di un farmaco.

31. Var. categorica non binaria • Esito dopo un ricovero in rianimazione per trauma cranico. L’esito è classificato secondo una scala a 5 livelli: • morto • in stato vegetativo • gravemente invalido • lievemente invalido • buone condizioni (scala di Glasgow, ordinale)

32. Var. quantitativa • Variazione di una misura ematochimica

33. Var. tempo • Tempo di sopravvivenza • tempo di remissione

34. Se var. categorica binaria •  Rischio Relativo (RR) totale guariti Trattati 100 20 Placebo 100 10 • RR= (20/100) / (10/100) = 2 • [OR=(20/90) / (10/80) = 1.8] • Questa è una formula semplificata che si applica SOLO quando tutti i soggetti sono stati seguiti per lo stesso tempo e nonci sono persi al follow-up !!

35. Come calcoliamo RR nel caso di uno studio longitudinale ? • rapporto tra tassi (solo se non c’è confondimento!) • rapporto tra tassi standardizzati • regressione logistica • regressione di Poisson

36. Cosa dobbiamo sempre calcolare? • Intervallo di confidenza • test di significatività (chi^2)

37. categorica non binaria • I metodi sono più complessi ma possiamo calcolare: • RR per la transizione da una categoria di esito a quella adiacente più grave • RR per una qualsiasi categoria rispetto alla condizione migliore

38. quantitativa • Differenza (o rapporto) • Test di significatività • analisi della varianza • test t • tests non parametrici • intervallo di confidenza

39. tempo • Curve di sopravvivenza e metodo di Kaplan Meier (valutazione non parametrica della funzione di sopravvivenza) • Modello semiparametrico di Cox • Modelli parametrici (esponenziale , Gomperz)

40. Confondimento? • il confondente determina l’apparente associazione esposizione - malattia quando in realtà non vi è associazione causale • es: • cerini in tasca e tumore polmonare; • differenza tra tassi in diversi comuni urbani e rurali a causa di differenza di età

41. Tumore polmonare Associazione Alcool

42. causa Fumo di tabacco Tumore polmonare Causa apparente o reale? È associato a Alcool

43. causa Fumo di tabacco Tumore polmonare È associato a Alcool