Marcus Säemann Innere Med III/Klin. Abt. f. Nephrologie & Dialyse MedUni Wien

1. Der Diabetiker mit Niereninsuffizienz Marcus Säemann Innere Med III/Klin. Abt. f. Nephrologie & Dialyse MedUni Wien

2. 2030 1991 40.000 80.000 60.000 20.000 20.000 60.000 80.000 40.000 Österreichische Bevölkerung1991 und 2030

4. Insulinresistenz (verminderte Glukoseaufnahme) Übermäßige Glukoseproduktion Die Pathophysiologie von Diabetes umfasst drei mögliche Defekte Insulinmangel Pankreas Muskel und Fettgewebe Hyperglykämie Leber

5. Management der Nephropathie bei Diabetes • Verlauf und Epidemiologie • Progression – Kann man sie verzögern? • Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz • Überlegungen zur Nierenersatztherapie

6. Diabetische Nephropathie - aus Sicht des Pathologen

7. Verlauf der Albuminurie und GFR beim suszeptiblen Patienten Insulinresistenz und endotheliale Dysfunktion Proteinurie-assoziierte Erkrankung Hohes CV Risiko Adipositas Hypertonie Diabetes Reduzierte Nephronzahl ? Albuminurie-assoziierte Erkrankung GFR Hyperglykämie Hypertonie Funktionelle Störungen Potentiell reversibel Progressive Störungen Morphologische Veränderungen Zeit

9. Stadieneinteilung der diabetischen Nephropathie ÖDG-Leitlinien, Wien Klin Wochenschrift 2009

10. Pathogenese der diabetischen Nephropathie Wang S, NDT 2008 Meier M, NDT 2007

13. Definition der Eiweißausscheidung Wie sollen wir messen? Aus dem Spontanharn gilt (am besten 1. Morgenharn): Albumin/Kreatinin Ratio in „mg/g“ entspricht Albuminurie in „mg/24h“ (für Mikroalbuminurie) Eiweiß-Kreatinin Ratio in „g/g“ entspricht Proteinurie in „g/24h“ (bestimmen, wenn bereits Makroproteinurie vorliegend) ADVANCE, Patel A, NEJM 2008

14. „Vaskulär – hypertensive“ Nephropathie NHANES 1988-1994 1197 Typ-2 Diabetiker, Alter > 40 Jahre 171 (13%) eGFR < 60ml/min 64% Kramer HJ, JAMA 2003

15. „Vaskulär – hypertensive“ Nephropathie 3297 Typ-2 Diabetiker 15,3% eGFR < 60ml/min Yokoyama H, NDT 2009

16. Diabetische Nephropathie Progressionsverlangsamung - Hauptprinzipien • Blutzucker-Optimierung (HbA1c < 7 %) • Blutdruck-Optimierung • RR-Ziel < 130 / 80 mmHg • RR-Ziel < 125/75 mmHg bei Proteinurie > 1g/24h • 3. Bevorzugte Anwendung von ACE-Hemmern/AT2 Blockern • zur RR-Einstellung bzw. Regression der Proteinurie ÖDG-Leitlinien, Wien Klin Wochenschrift 2009

17. ukpds Risikoreduktion durch Senkung des HbA1c von 0,9% über 10 Jahre in der UKPDS Risikoreduktion 12% 25% 16% 24% 21% 33% Signifikanz p = 0.029 p = 0.0099 p = 0.052 p = 0.046 p = 0.015 p = 0.000054 Komplikationen sämtliche Diabeteskomplikationen mikrovaskuläre Komplikationen Myokardinfarkt Kataraktoperation Retinopathie (12 Jahre) Albuminurie (12 Jahre)

19. Reversal of Diabetic Nephropathy after Pancreas Transplantation NEJM 1998

21. Sinnhaftigkeit einer guten glykämischen Kontrolle! 11140 Patienten mit DM-2 Diabetesdauer  8 Jahre Alter  66 Jahre HbA1c  7,5% 32% „positive“ kardiovaskuläre Anamnese Intensivierte Therapie (HbA1c < 6,5%) vs. Standardtherapie Primärer kombinierter Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod mikrovaskuläre Endpunkte ADVANCE, Patel A, NEJM 2008

22. Sinnhaftigkeit einer guten glykämischen Kontrolle! 11140 Patienten mit DM-2 Diabetesdauer  8 Jahre Alter  66 Jahre HbA1c  7,5% 32% „positive“ kardiovaskuläre Anamnese Intensivierte Therapie (HbA1c < 6,5%) vs. Standardtherapie Primärer kombinierter Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod mikrovaskuläre Endpunkte ADVANCE, Patel A, NEJM 2008

23. Megatrials in type 2 diabetes: From excitement to frustration?

24. Blutdruck bei diabetischer Nephropathie IDNT-Studie 1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie follow-up  2,6 Jahre Systolischer Blutdruck als Prädiktor für den renalen „Outcome“ ! IDNT, Pohl MA, JASN 2005

25. Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron System ADVANCE Patel A, Lancet 2007 De Galan, JASN 2009 BENEFIT in allen CKD-Stadien ! 2482 Patienten CKD stage 1 or 2 2033 Patienten CKD stage >/=3 ADVANCE, Lambers Heerspink HJ, Eur Heart J 2010

26. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAAS) System

27. Angiotensin II ACE-H, ARB

28. Blutdrucksenkung oder RAAS-Blockade? - Was ist wichtiger? IDNT-Studie 1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie (Makroproteinurie) follow-up  2,6 Jahre IDNT, Pohl MA, JASN 2005

29. Diabetischen Nephropathie bei DM-Typ 2 Proteinurie-Reduktion und renale Prognose RENAAL, Eijkelkamp, JASN 2007

30. Blutdrucksenkung vs. RAAS-Blockade RENAAL Studie Unbehandelt Placebo RAS Blockade (nur Blutdrucksenkung) GFR Abfall (ml/min/Jahr) 12 5,2 4,4 6% 56% 10:1 zusätzlich: - antiproteinurischer Effekt - Erleichterung der RR-Einstellung

31. RAAS-Blockade - auch bei erhöhtem Serumkreatinin! RENAAL, Remuzzi G, JASN 2004

32. Wie weit soll der Blutdruck bei Patienten mit diabetischer Nephropathie gesenkt werden? IDNT-Studie 1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie follow-up  2,6 Jahre Pohl MA, JASN 2005 RR < 120/85 mmHg erhöht die kardiovaskuläre Ereignisrate! Berl T, JASN 2005

33. „Sehr strenge“ Blutdruckkontrolle beim Typ-2 Diabetiker – wirklich sinnvoll? 4733 Typ-2 Diabetiker, Ausgangs-RR 140/77 mmHg RR-Ziel < 120 mmHg vs. RR-Ziel < 140 mmHg ACCORD, Cushman WC, NEJM 2010

34. Spektrum von Interventionsstudien mit RAAS Hemmern zur Albuminurie Proteinurie Normal Mikroalbuminurie ROADMAP BENEDICT J-MIND DIRECT-1 und –2 Mauer et al. (NEJM) EUCLID VARIETY IRMA-2 ADVANCE LIFE Collaborative Study RENAAL IDNT MICRO-HOPE

35. Management der Nephropathie bei Diabetes • Verlauf und Epidemiologie • Progression – Kann man sie verzögern? • Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz • Überlegungen zur Nierenersatztherapie

36. Orale antidiabetische Therapie für Typ-2 Diabetes DPP-4 Hemmer (GLP-1) Appetit, Magenentleerung, Insulin Gliptine

37. Major Targeted Sites of Oral Drug Classes Pancreas Beta-celldysfunction Sulfonylureas Muscle and fat Meglitinides Liver DPP-4 inhibitors GLP-1 ↓Glucose level Hepatic glucoseoverproduction Insulinresistance Gut Biguanides TZDs TZDs Biguanides Alpha-glucosidase inhibitors DPP-4 inhibitors Glucose absorption Biguanides

38. No Single Class of Oral Antihyperglycemic Monotherapy Targets All Key Pathophysiologies    Major Pathophysiologies       

39. Diabetes treatment: the practical issues • Reduced HbA1C & near-normoglycemia WITHOUT hypoglycemia • Reduced glucose variability • Medications that showed sustained effect and preservation of b-cell function • Use meds that have the least side-effects • Use DM meds that shows benefit beyond glycemic control (heart, vascular inflammation, microalbuminuria)

40. Antidiabetische Therapie bei Patienten mit CKD Dosis-Reduktion Dosis-Reduktion Dosis-Reduktion Dosis-Reduktion Schernthaner G, NDT 2010 (ergänzt)

41. Rosiglitazone Is Associated with Mortality in CHD Patients Ramirez SPB et al., J Am Soc Nephrol 20:1094, 2009

45. Abbau von Insulin gesund Insulin sc., iv. LEBER 40 – 50 % first pass reduziert NIERE 30 – 40 % 40 – 50 % Muskel und Fettgewebe, andere Gewebe 10 – 30 % =

46. 100 50 0 85 66 Prozent % 35 33 16 8 älter als 60 Jahre Nieren- insuffizienz Diät- fehler Infektionen Leber- cirrhose maligne Neoplasie Hypoglykämieursachen bei Diabetes(Ursache hypoglykämisches Koma) Ben-Ami et al., Arch Int Med 1999; 159:281

47. Häufigkeit therapieinduzierter Hypoglykämien(Ursache hypoglykämisches Koma) 100 50 0 55 Prozent % 24 14 14 6 Insulin Insulin plus Sulfonyl- harnstoff Insulin plus Metformin Sulfonyl- harnstoffe Sulfonyl- harnstoffe plus Metformin Ben-Ami et al., Arch Int Med 1999; 159:281

48. Management des Diabetes bei Patienten an der Dialyse • Veränderter endogener Metabolismus von Insulin bei Niereninsuffizienz • Veränderter Metabolismus der antidiabetischen Therapie • „falsch hohe“ BZ-Messung (manche Meßgeräte) unter Icodextrin (Extraneal ®) • HbA1c „falsch“ insbesondere bei Werten > 7,5% • Korrelation zwischen HbA1c und Mortalität bei ESRD? HbA1c Williams (Kidney Int 2006) 23.504 Patienten Keine Korrelation Shurraw (AJKD 2010) 1484 Patienten Keine Korrelation Hayashino (Diabetologia 2007) 1569 Patienten > 7,3% Mortalität Kalantar-Zadeh (Diabetes Care 2007) 82.933 Patienten > 10% Mortalität Drechsler (Circulation 2009) 1255 Patienten > 8% Mortalität Williams (CJASN 2010) 24.875 Patienten > 10% Mortalität HbA1c-Ziel 7,5% (Schernthaner G, NDT 2010) STRIKTE Vermeidung von Hypoglykämien