Actualit s dans les traitements du diab te de type 2

1. Actualit�s dans les traitements du diab�te de type 2

2. Les points abord�s Rappels sur les antidiab�tiques Le�ons des �tudes r�centes Emploi prudent des �traitements intensifs� Modulation des objectifs S�curite CV des antidiab�tiques Strat�gie th�rapeutique d�addition Surveillance glyc�mique D�finitions du diab�te D�pistage

3. Rappels sur les antidiab�tiques

4. Rappel : ADO pourvoyeurs d�hypoglyc�mies Sulfamides :Diamicron, Amarel, Glibenese, Daonil Glinides : Novonorm Stimulation de l�insulinos�cr�tion, ind�pendante du niveau de glyc�mie Modulation de la posologie : repas, activit�, glyc�mies, association � l�insuline ou aux analogues de GLP1, insuffisance r�nale S�curit� d�emploi : Surveillance capillaire minimale Appropriation des consignes de resucrage

5. ADO pourvoyeurs d�hypoglyc�mies - Probl�me sp�cifique li� la fixation sur les r�cepteurs cardiaques : suppression du pr�conditionnement isch�mique (glibenclamide : interf�rence avec les canaux potassiques ) privil�gier glim�piride (absence d�effet d�montr�) et gliclazide qui n�ont pas d�effet d�l�t�re apr�s �pisode coronarien aigu - CI r�nale

6. ADO sans risque hypoglyc�mique Mol�cules associ�es � une prise de poids glitazones : pioglitazone Effets 2aires : prise de poids, r�tention hydrique, augmentation de fr�quence de l�insuffisance cardiaque, fractures Rosiglitazone : surrisque coronarien d�battu CI : insuffisance cardiaque Mol�cules neutres vis � vis du poids metformine - inhibiteurs des glucosidases inhibiteurs de la DPP4 : gliptines Mol�cules associ�es � une perte de poids - analogues de GLP1

7. Les incr�tines et incr�tino-mim�tiques Incr�tines : hormones intestinales GLP1 : cellules L (il�on et colon) GIP: cellules K intestinales Effet incr�tine 70% s�cr�tion de l�insuline : prise orale Facteurs de r�gulation Nutriments SN autonome/neurom�diateurs

8. Les incr�tines -suite D�gradation : par la DPP4 DPP4 : prot�ase s�rique ubiquitaire li�e � la membrane ou soluble Rapide inactivation (inf 2 min) Fonction essentielle du GLP1 : stimulation de la s�cr�tion d�insuline glucose -d�pendante

9. Les effets biologiques du GLP1 Effets principaux: pancr�atiques Augmentation de la biosynth�se de l�Insuline Diminution de la s�cr�tion de glucagon Ralentissement de la vidange gastrique Effets c�r�braux Action sati�tog�ne : Diminution de l�app�tit

10. Les incr�tino-mim�tiques Analogues de GLP1 : R�sistants � la d�gradation par la DPP4 Propri�t�s analogues � l�hormone native C ��pharmacologiques�� Exenatide : Byetta ( 2 injections de 5 puis 10 ug sc /j) Liraglutide : Victoza (1injection par j :0,6 puis 1,2 mg) Inhibiteurs de la DPP4 : gliptines Retardent la d�gradation des incr�tines endog�nes Augmentent les C endog�nes de GLP1 natif(?4-6), Administration orale : une prise par jour Sitagliptine : Januvia Vildagliptine : Galvus Saxagliptine : Onglyza

11. Les effets th�rapeutiques des analogues de GLP1 Effets sur les cellules beta pancr�atiques : Stimulation de la s�cr�tion d �Insuline glucose - d�pendante Stimulation de la biosynth�se d�Insuline Restauration de la 1ere phase d�insulinos�cr�tion Augmentation des r�serves insulinos�cr�toires

12. Les effets th�rapeutiques des analogues de GLP1 Effets sur les cellules alphapancr�atiques : Inhibition de la s�cr�tion de glucagon, glucose-d�pendante Effet tonique inhibiteur

13. Efficacit� des Analogues de GLP1 : �tudes de phase 3 Diminution de l�Hba1c : similaire /ADO de r�f�rence Am�lioration du profil glyc�mique nycth�m�ral : Diminution des glyc�mies � jeun et post-prandiales Originalit� : Diminution du poids (- 2 � 4 kg ) , Effet sati�tog�ne

14. Analogues de GLP1: effets ind�sirables Naus�es : (48 % des cas) Hypoglyc�mies (si SULF, dont la dose doit �tre diminu�e ) : 25% Diarrh�es : 15 % D�veloppement d�Anticorps : 40 % (exenatide) Risque de malabsorption des m�dicaments

15. Les analogues versus gliptines Les analogues de GLP1: Gain un peu sup�rieur d�Hba1c Perte de poids significative et soutenue Formes injectables Fr�quence des effets ind�sirables digestifs Les inhibiteurs de DPP4 : Excellente tol�rance Quasi-absence d�hypoglyc�mie Absence de CI ou d�interaction significative Prise par voie orale Neutralit� pond�rale Risque li� � l�action sur d�autres substrats ?

16. Les interrogations Durabilit� des effets? Niveau de preuve des effets trophiques pancr�atiques ? Absence de donn�es d�efficacit� sur la pr�vention � long terme cardio-vasculaire

17. La place des analogues de GLP1 En cas d��chec d�une bith�rapie par ADO Remboursement : trith�rapie avec SU et METF Alternative : Aux glitazones ( association METF /SULF ) Aux sulfamides ( association METF/TZD ) � l�insuline (association ADO) Liraglutide : en bith�rapie avec la METF Choix : fond� sur la physio-pathologie

18. La place des gliptines Plus pr�coce En association � la metformine Inhibiteurs de DPP4 : TUEURS de sulfamides ?

19. Quelques le�ons des �tudes r�centes sur les traitements intensifi�s

20. Premi�re le�on B�n�fice durable du bon contr�le sur le risque de complications d�g�n�ratives Diab�tiques de type 1 (maintien apr�s 4 ans du b�n�fice acquis malgr� la progression de la maladie et l��exposition � des niveaux gl +�lev�s Diab�tiques de type 2 int�r�t d�une intervention pr�coce au cours des premi�res ann�es d��volution -Facilit� relative -Intensification progr, pour �viter les longues p�riodes hyperg -Recours plus pr�coce aux bith�rapies, trith�rapies et insulinoth�rapie

21. Deuxi�me le�on Dangerosit� de l�hypoglyc�mie Paradoxe : HBa1c basse / mortalit� accrue Trith�rapies ,Quadrith�rapie, Insulinoth�rapie ��strat�gie globale inad�quate ??�� Sujets ayant une longue dur�e d��volution diab�tique Sujets porteurs de MCV av�r�es Fr�quence des hypoglyc�mies : faible niveau d��tude R�le exact des hypoglyc�mies occultes : � �lucider

22. Dangerosit� de l�hypoglyc�mie Hypoglyc�mies nocturnes : allongement du QT, diverses arythmies ? N�cessit� d�une intensification tr�s progressive des traitements sur plusieurs mois N�cessit� de d�finition d�objectifs interm�diaires raisonnables Priorit� : limitation du risque hypoglyc�mique chez les sujets � risque CV

23. La s�curit� CV des anti-diab�tiques

24. La s�curit� CV des antidiab�tiques Hypoglyc�miants et risque isch�mique Absence de b�n�fice d�montr� du tt intensif de l�hyperglyc�mie Absence de preuve formelle d�un b�n�fice coronarien � long terme de l�INS METF : est associ�e � une r�duction du risque CV PIOG : diminue le risque de nouvel IDM et d�AVC en pr�vention 2aire , mais augmente le risque d�I cardiaque

25. La s�curite CV Hypoglyc�miants et risque isch�mique ROSIG: n�a pas d�montr� de b�n�fice CV en pr�vention 1aire (record) Surrisque coronarien : d�battu Nouveaux AD : �valuation en cours ADO et insuffisance cardiaque GLIT : multiplient par 1,5 � 2 le risque d�H pour IC, mais n�augmentent pas la mortalite cv METF : est le seul AD associ� � une r�duction du risque d�IC

26. La s�curit� CV ADO et insuffisance cardiaque METF : est le seul AD associ� � une r�duction du risque d�IC, est associ�e � un meilleur pronostic vital en cas d�IC Attention : donn�es �pid�miologiques n�cessitant une confirmation

27. Individualisation des objectifs

28. Individualisation des objectifs Objectif habituel d�HBA1C inf � 7% Majorit� des patients Diab�te r�cent Absence de MCV Diab�te d�but� � un �ge jeune Objectif : + strict , en l�absence de risque hypoglyc�mique significatif ou d�autres effets ind�sirables

29. Individualisation des objectifs Objectifs moins stricts : Atcd d�hypoglyc�mie s�v�re Esp�rance de vie limit�e Complications micro-macroangiopathiques avanc�es Diab�te de longue dur�e, pour lesquels les objectifs standard sont difficiles � atteindre

30. La strat�gie th�rapeutique d�addition

31. La strat�gie d�addition HBA1C inf 6 % R�gime seul HBA1c entre 6 % et 6,5% Metformine HBA1c entre 6,5 et 7 % Metformine +Inhibiteurs de la ddp4 ? tol�rance, effet compl�mentaire /metf effet mod�r� : - 0, 7 % (hb initiale : 8 %) +Acarbose ?

32. La strat�gie d�addition HBA1c sup 7 % Trith�rapies orales Pioglitazone Effet sur les TG et la progression de l�ath�rome Prise de poids, r�tention Gain de 1,2 % Sulfamides : Classe puissante Hypoglyc�mies prolong�es Alternative : analogues de GLP1 Absence de risque hypoglyc�mique Perte de poids Forme injectable Gain : exenatide - 0,79 % , liraglutide : -1,12 (hb initiale 8 %+-)

33. La strat�gie d�addition Si �chec : Insulinoth�rapie Glycemie a jeun �lev�e : insuline lente Mec : d�freination de la production h�p de glucose Titration progressive Risque hypoglyc�mique nocturne Absence d�effet sur les glyc�mies postprandiales Dose �lev�e : fr�quence du cancer augment�e ? Renforcement prandial : Analogues rapides : repas hyperglyc�miant, tous Alternative : analogues de GLP 1??

34. L�autosurveillance glyc�mique

35. La surveillance glyc�mique : HAS Limit�e � certains patients , en fonction des situations Inscrite dans une d�marche d��ducation Ne doit pas �tre g�n�ralis�e Ne doit pas �tre une mesure passive, n�entrainant pas de cons�quences th�rapeut imm�diates Est un �l�ment cl� du traitement de certains diab�tiques

36. La surveillance glyc�mique : HAS Int�r�t : D�tection d�une d�rive glyc�mique Choix th�rapeutique Importance de l�explication des enjeux fr�quence fixation des horaires, objectifs glyc�miques d�cisions th�rapeutiques � prendre

37. Insulinotherapie en cours 4 /j: sch�ma intensif sinon 2-4 /j Insulinoth�rapie pr�vue 2-4/j Traitement par insulinos�cr�teurs 2 par semaine � 2 par j Traitement n�atteignant pas l�objectif 2/ sem � 2/J D�finition des objectifs Avant les repas : 70 � 120 mg, - PP : inf 180 mg

38. Donn�es r�centes sur la surveillance B�n�fice : HBA1C : sup 8 % Adaptation du traitement en fonction des r�sultats M�ta-analyse r�cente (10 etudes randomis�es): Gain de 0,21 % ASG passive : source de d�pression et d�angoisse

39. Donn�es sur la surveillance Chez les diab�tiques ag�s : Int�r�t du renforcement (�v�nement intercurrent , traitement pouvant retentir sur l��quilibre ) Intervention d�une tierce personne en cas de perte d�autonomie Non observance : Importance de la motivation: int�r�t du m�decin et de l��quipe soignante

40. Donn�es sur la surveillance N�cessit� d��valuation de l�exactitude clinique des syst�mes de mesure de la glyc�mie capillaire

41. Nouveaux crit�res de d�finition du diab�te

42. Crit�res de d�finition Propositions ADA : Glyc�mie � jeun � deux reprises Sup 1,10 gr : hyperglyc�mie a jeun Sup 1,26 gr : diab�te HGPO (0-2 h ) Valeurs seuils : 1,10 -1,40 gr Valeurs diagn : 1,40-2 gr Glyc�mie random sup 2 gr, avec sp HBA1C Valeurs borne : 5,7% et 6,5% Inf 5,7 % : non diab, - entre 5,7 et 6,5 % : haut risque Sup 6,5 % : diab�te

43. Crit�res de d�finition Arguments avanc�s pour utiliser l�HBA1c Marqueur qui int�gre le � d�exposition au glucose Absence d�influence de l�horaire du pr�l�vement (ph�nom�ne de l�aube) Absence de n�cessite du je�ne, stabilit� /chimique HGPO : faible reproductibilit�, intol�rance , influence de la vidange gastrique Objections HBA1C : crit�re sp�cifique mais peu sensible Absence de r�el seuil , en dessous duquel le risque de diab�te est nul

44. Crit�res de d�finition Objections Pr�cision de la glyc�mie :+-2%, HB :4-5% ?moins bon coef de variation utilit� pour les enqu�tes epidemiol ? Glyc�mie 2h HGPO : association avec les �v�nements CV R�sultats contradictoires rendus possibles par l�association glyc�mie a jeun / HBa1c Limites de validit�

45. Le d�pistage

46. Etude ADDITION Deux enjeux : D�pister les patients diab�tiques de type 2 Comparer une prise en charge intensive /convent . Etude d�intervention randomis�e Dur�e : 5,3 ans 3 pays : danemark, pays-bas, RU Environ 3000 patients inclus Diagnostic : gl capill, gl veineuses, puis HBA1 Strat�gie intensive : CHD, arr�t du tabac, HBA1c inf 7 %, PA inf 13/8;5, CT inf 5 mmoll , asp si anti-HTA

47. Etude ADDITION Cas : 60 ans, IMC : 31, HBa1c : 6,6 %, PAS 15 mm, fumeurs : 27 %, IDM: 6 %, ualb : 18 % Crit�re de jugement : d�c�s CV+IDM, AVC non mortels, revascularisations et amputations M�dts : Antihta :40%, versus 70-80 % fin d��tude Statine :10%, versus 70-80 % Antidiab�tiques : 55 � 64 % en fin d��tude R�sultats : absence de diff�rence sign. , absence de surcro�t de mortalit� dans le groupe trait� intensivement TX d��v�nements survenus : plus faible que celui pr�dit dans les 2 groupes , traduisant une am�lioration constante de la sant� des diab�tiques Hypoth 1 : groupe conventionnel �� trop bien soign� ��? Hypoth 2 : faisabilit� du d�pistage et de la prise en charge

48. Le d�pistage : ANAES 1/ Un d�pistage opportuniste - Au cours d�une consultation pour un autre motif - Sujet de + de 45 ans pr�sentant : Origine non caucasienne /migrant Marqueurs du syndrome m�tabolique IMC sup 28 kg/m2 HTA HDL inf 0,35 g, et /ou Tg sup 2gr, et /ou dyslipid�mie trait�e

49. Le d�pistage Un d�pistage opportuniste - suite Sujet de + de 45 an pr�sentant : ATCD de diab�te familal ATCD de diab�te gestationnel ou enfants de de PN sup 4 kg ATCD de diab�te temporairement induit En cas de r�sultat n�gatif : Test tous les 3 ans Test annuel si hypergl a jeun Test plus rapproch� si plusieurs marqueurs

50. Le d�pistage 2 / Un d�pistage communautaire Sujet de + de 45 ans en situation de pr�carit� Modalit�s : Glyc�mie a jeun veineuse Mesure de la glyc�mie capillaire Mesure + de 2 h apr�s le repas : 1, 20 gr Mesure - de 2 h apr�s le repas : 1,50 gr Confirmation : glyc�mie veineuse 3 / Un d�pistage simultan� des autres FRCV

51. R�f�rences Correspondances en Metabolismes, Hormones, Diab�tes et Nutrition : 11/2010 Dossier : securite CV des antidiabetiques Medecine des maladies M�taboliques : Supplement 1Vol 4: 09/2010: autosurveillance Glycemique Diabetologie pratique :n 28: 09/2010 R�alit�s en nutrition et en diab�tologie n 24 : 02/2010 (G Slama : p 24)