Boli inascute de metabolism(I)

1. Boli inascute de metabolism(I) Sef lucrari dr. Anton-Paduraru Dana

2. 1. TULBURARILE METABOLISMULUI AMINOACIZILOR DIN CICLUL UREEI Sinteza hepatica a ureei (ciclul urogenetic Krebs-Henseleit) se desfasoara in urmatoarele etape: 1: Sinteza carbamilfosfatului din amoniac si CO2 in prezenta ATP si sub controlul carbamilfosfat sintetazei 1, enzima cu distributie exclusiv hepatica si activata de acetilglutamat. -Spre deosebire de aceasta, carbamilfosfat sintetaza 2 are distributie pluritisulara , este acetil-glutamat independenta, utilizeaza preferential glutamina si nu amoniacul, iar carbamilfosfatul careia ii da nastere, este utilizat in sinteza pirimidinelor; 2: Condensareacarbamilfosfatului cu ornitina pentru a forma citrulina, sub actiuneaornitin-carbamiltransferazei(ornitin-transcarbamilaza);

3. 3: Citrulina se combina cu aspartatul formand acid arginin-succinic sub actiunea arginin-succinic-sintetazei; 4: Acidul arginin-succinic este clivat de catre arginin-succinaza(arginin-succinat-liaza) in fumarat si arginina; 5: Arginina este hidrolizata de catre arginaza, eliberand o molecula de uree, cu regenerarea ornitinei.

4. A: HIPERAMONIEMIILE LEGATE DE DEFICITELE ENZIMATICE ALE CICLULUI UREEI:-Sunt cunoscute in patologie, deficite pentru toate cele 5 enzime ale ciclului ureogenetic. Deficitul este:- fie total si in acest caz este vorba de forme precoce si letale de boala;-fie persista o activitate enzimatica reziduala de 5-20% din normal, generand forme cu debut intarziat si toleranta mai mult sau mai putin indelungata fata de boala.

5. -Transmisia genetica a acestor deficite enzimatice este recesiv autosomala, exceptand deficitul de onitincarbamil-transferaza care se transmite dominant legat de sex. -Heterozigotii pot fi intamplator depistati prin cresterile cantitatilor de substrat in sange si urina la proba de incarcare, dar mai ales prin studiul activitatii enzimatice(hematii, leucocite, fibroblasti), care indica valori intermediare. -Unele dintre deficitele enzimatice pot fi diagnosticate si prenatal (deficitul de arginin-succinat-sintetaza, deficitul de arginin-succinaza).

6. -Toate deficitele enzimatice ale ciclului ureei au un numar de trasaturi clinicobiologice comune, cea mai pregnanta dintre acestea fiind hiperamoniemia, ca urmare a incapacitatii de detoxifiere amoniacala a organismului in prezenta deficitului enzimatic. -Hiperamoniemia este permanenta si in general moderata, insa inregistreaza majorari considerabile dupa ingestia de proteine sau in starile hipercatabolice(infectii, traumatism, etc). In acest din urma caz(in perioadele de majorare a amoniemiei), apar manifestari clinice mai mult sau mai putin intense: varsaturi, ataxie, convulsii, obnubilare, coma. -Evolutia se face fie intr-un singur timp spre deces, in formele cu debut neonatal, fie-daca este vorba de forme cu debut intarziat-evolutia capata un caracter ciclic cu accese repetate, declansate de un aport proteic excesiv si suprimate rapid prin intreruperea aportului.

7. -In aceste forme intarzierea psihica devine progresiv aparenta, probabil ca urmare a intoxicatiei amoniacale. -In perioadele dintre accese, cu exceptia retardului psihic, starea clinica este variabila, notandu-se ca element caracteristic, refuzul spontan si selectiv al proteinelor. -Inconstant, exista hepatomegalie. Indiferent de tipul deficitului enzimatic, sub aspectul momentului de debut si evolutiei, se descriu 3 forme clinice: ▪forma neonatala; ▪forma sugarului; ▪ forma copilului.

8. 1: FORMA NEONATALA: • debuteaza dupa un interval liber variind de la 24 de ore la cateva zile.- • Primele manifestari constau in refuzul lichidelor, varsaturi, alterarea constientei. Dupa 24-48 de ore, tabloul devine dramatic prin instalarea unei grave detrese neurologice cu disparitia reflexelor arhaice, hipertonie care se accentueaza in crize, miscari anormale ale membrelor, convulsii, nistagmus, tulburari de ritm respirator, stare de coma care se accentueaza progresiv, hepatomegalie si sindrom hemoragic prin coagulopatie de productie. • Evolutia este frecvent fatala.

9. 2: FORMA SUGARULUI: -debuteaza dupa cateva zile, saptamani sau luni de la nastere si se traduce prin:▪ manifestari digestive (varsaturi, anorexie, hepatomegalie, semne de malnutritie); ▪ manifestari neurologice (perioade de somnolenta alternand cu perioadele de agitatie, tremuraturi, convulsii, alterari EEG). -Evolutia se face prin episoade acute in cursul carora la manifestarile anterioare se adauga alterarea starii de constienta pana la coma. -Progresiv retardarea psihica devine evidenta.

10. 3: FORMA COPILULUI: -are modalitati de traducere diferite: ▪episoade brutale de coma precipitante de infectii sau interventii terapeutice la copii cu dezvoltare psihomotorie pana atunci normala; ▪ episoade neexplicate de varsaturi; ▪ crize migrenoase ▪ dezgust pentru alimente bogate in proteine. - Oricare ar fi forma de evolutie a bolii, biologic, hiperamoniemia ramane elementul esential, desi este variabila cu aportul proteic. - Dezechilibrul acidobazic prezent in perioadele comatoase este variabil acidoza(cu sau fara cetoza) sau dimpotriva alcaloza. Proba de incarcare cu substrate specificesauproteineglobaleamplificahiperamoniemia.

11. Caracteristicile particulare ale celor 5 deficite enzimatice din ciclul ureogenetic sunt: a) Deficitul de carbamilfosfat-sintetaza 1(Hiperamoniemia ,,idiopatica,, tip I): -corespunde formelor grave neonatale , cu evolutia rapid fatala. -Hiperamoniemia este prezenta si evocatoare. Absenta acumularii metabolitilor intermediari din ciclul ureogenetic orienteaza de la inceput asupra anomaliei primei etape a acestuia. -Citrulinemia este scazuta, iar excretia anormala de acid orotic lipseste in aceasta boala. - In alte cazuri insa deficitul clinic si biologic similare, se asociaza acidocetoza, hiperglicemie si acidurie organica, ceea ce pune in discutie o acidemie propionica sau metilmalonica;

12. b) Deficitul in ornitin-carbamil-transferaza(Hiperamoniemia ,,idiopatica,, tip II: -se transmite dominant legat de sex si prezinta o dubla heterogenitate: cantitativa(deficite totale sau partiale) si calitativa(ph optim de activitate , afinitate diferita pentru cele 2 substrate, distributie viscerala: ficat, intestin, creier). -Forma neonatala corespunde unui deficit enzimatic total si intereseaza baietii homozigoti. -Pentru fetitele heterozigote(transmitatoare) deficitul este partial, expresia clinica variabila ca intensitate, iar evolutia prelungita, controlata prin simpla reducere a aportului proteic. - Se cunosc insa si forma de boala la baieti cu deficit partial si evolutie prelungita.

13. -Clinic, tabloul asociaza retard psihic, coma recidivanta cu varsaturi si convulsii. -Biochimic se constata cresterea acidului glutamic si glutaminei in sange si urina. Cu exceptiaprobelor de incarcareornitinemia nu estecrescuta. In urina se eliminacantitatiimportante de metabolitiintermediariaicaiipirimidinice. Amoniacul este crescut in sange, urina, LCR, cresterile fiind si mai mari dupa proba de incarcare cu clorura de amoniu.

14. c) Citrulinemia(deficitul de arginin-succinat-sintetaza):-Transmisia bolii este autosomal-recisiva. -Deficitul enzimatic poate fi evidentiat in culturi de fibroblasti sau limfocite, fiin in unele cazuri calitativ(reducerea afinitatii pentru substrat). -Clinic, se constata retardare psihica, accese de varsaturi cu somnolenta, hipokaliemie, alcaloza, EEG, prezinta alterari difuze.- In afara semnelor comune se descrie o forma asimptomatica, o forma fara hiperamoniemie in conditii bazale, o forma neonatala letala si o forma benigna. -Particularitatea biologica majora, care constituie si criteriul de diagnostic, este hipercitrulinemia cu citrulinurie. Cromatografia aminoacizilor sanguini evidentiaza in plus, cresterea acidului glutamic, lizinei si alaninei, cu scaderea argininei. -Hiperamoniemia, cu exceptia unor cazuri particulare, este prezenta.

15. d) Aciduria arginin-succinica: -deficitul enzimatic intereseaza arginin-succinaza si este evidentiabil in ficat, creier, hematii, fibroblasti, celule amniotice(diagnostic prenatal posibil). -Clinic, se descrie o forma neonatala letala si o forma cu debut intarziat, asociind retard psihic, ataxie, convulsii, stagnarea cresterii si anomalii ale pielii(uscata, rugoasa) si parului(sfaramicios). -Uneori se constata hepatomegalie si suflu sistolic. -Biologic se constata cresterea acidului arginin-succinic(uneori si citrulinei si glutaminei) in sange si urina.

16. e) Argininemia: -Deficitul enzimatic intereseaza arginaza si poate fi evidentiat in ficat, hematii, fibroblasti. -Transmisia este autosomal recesiva. -Tabloul clinic, asociaza retard psihic, diplegie spastica, convulsii. -Biochimic, in afara hiperamoniemiei, elementul caracteristic este cresterea argininei in sange si urina.

17. B: ALTE HIPERAMONIEMII, IN AFARA DEFICITELOR ENZIMATICE ALE CICLULUI UREOGENETIC: 1: Anomaliile metabolismului lizinei: a) Deficitul in lizin-dehidrogenaza(intoleranta congenitala la lizina): -Activitatea enzimatica evidentiabila pe fragment de ficat(PBH) reprezinta 25% din normal. -Tulburarea primara intereseaza catabolismul lizinei, hiperlizinemia inhiband secundar arginaza si prin aceasta sinteza ureei, cu aparitia hiperamoniemiei. -Clinic, tabloul asociaza episoade repetate de varsaturi cu convulsii si coma si debut de la nastere. - Biologic, in afara hiperamoniemiei(amplificata de proba de incarcare cu proteine sau lizina) se constata cresterea concentratiilor de lizina si arginina in sange si urina, ureea sanguina fiind normala.

18. b) Intoleranta familiala la proteine cu aminoacidurie dibazica(intoleranta proteica cu lizinurie): -mecanismul bolii este ipotetic: anomalie de transport renal, intestinal, dar mai ales hepatocitar, interesand aminoacizii dibazici, cu diminuare a disponibilitatii de ornitina si arginina in ciclul ureei. -Debutul bolii coincide cu introducerea laptelui de vaca in alimentatie si se traduce prin varsaturi, diaree, stagnare ponderala. -Ulterior, se constata retard staturoponderal, atrofie musculara, osteoporoza, hepatomegalie +/- splenomegalie, leuconeutropenie. • Dezvoltarea psihomotorie este variabila. - In evolutie, bolnavii exclud spontan din alimentatie laptele ca si alimentele bogate in proteine.

19. -Hiperamoniemia apare in puseele evolutive. -Ureea sanguina este scazuta. -Aminoaciduria intereseaza lizina, arginina si ornitina, nivelurile sanguine ale acestora fiin scazute, iar clearance-ul renal crescut. Incarcarea orala cu acesti aminoacizi evidentiaza reducerea absorbtiei lor intestinale. -Probele de incarcare proteica produc tulburari digestive si amplifica amoniemie(cu uree sanguina scazuta), ca de altfel si incarcarea cu lizina, in timp ce administrarea de arginina si ornitina previne aparitia anomaliilor si normalizeaza productia de uree. - Explorarea functionala hepatica evidentiaza cresterea transaminazelor si lactatdehidrogenazelor, element ce distinge aceasta anomalie de hiper-dibazic-aciduria fara hiperamoniemie.

20. 2: Anomaliile metabolismului ornitinei: a) Hiperornitinemia de tip 1: -deficitul enzimatic pare a interesa sistemul de transport intramitocondrial al ornitinei. • Clinic, debutul este neonatal, tabloul asociind crize de agitatie alternand cu perioadele subcomatoase, convulsii mioclonice, accese de ataxie. In evolutie se constituie un retard psihomotor sever. • Ornitina si amoniacul sunt crescute in sange. In urina se eliminahomocitrulina(ornitinalipseste). Incarcarea proteica declanseaza anomaliile clinicobiologice, iar intreruperea aportului amelioreaza tabloul clinic si normalizeaza perturbarile metabolice. • Proba de incarcare cu ornitina evidentiaza o ornitinemie anormal crescuta si prelungita. Aportul suplimentar de ornitina si arginina, diminua amoniamia si creste homocitrulinuria.

21. 3: Anomaliile metabolismului aminoacizilor ramificati: -Dintre acestea, acidemia propionica, acidemia metilmalonica si deficitul de meta-ceto-tiolaza, se insotesc de hiperamoniemie. In toate cazurile, se realizeaza o hiperglicemie cu cetoacidoza.

22. MIJLOACELE DE TRATAMENT IN ANOMALIILE ENZIMATICE ALE CICLULUI UREEI -Obiectivul principal al tratamentului il constituie minimalizarea hiperamoniemiei. -In formele neonatale cu tablou clinic grav sau in puseele acute din formele cu evolutie mai lunga pot fi necesare alaturi de intreruperea aportului proteic, mijloace de epurare(dializa peritoneala, exsanguinotransfuzie). -Ca terapie de durata se indica reducerea aportului proteic la 1,5g/kg/zi(la sugar si copil) administrat in mese mici, repetate. - In formele cu argininemie redusa, adaosul de arginina se dovedeste util. In unelecazuri, in loculsimpleirestrictiiproteice, au fostutilizateregimurisinteticerealizateprinamestecul de aminoacizi special alesisi in proportiiprestabilite.

23. - Reducerea absorbtiei intestinale de amoniac beneficiaza de antibiotice orale cu spectru larg(ex: neomicina) si lactuloza(acidifierea mediului intestinal diminua absorbtia). -Infectiile intercurente necesita tratament energetic, ele constituind stari hipercatabolice de natura sa declanseze aparitia acuta a manifestarilor clinico-biologice. - Indiferent de mijloacele utilizate, cu unele exceptii, retardul psihic nu poate fi prevenit.

24. 2: TULBURARILE METABOLISMULUI GALACTOZEI A: DEFICITUL EREDITAR DE GALACTOKINAZA: -Boala se transmite autosomal recesiv(ambele sexe pot fi afectate). -Deficitul enzimatic(evidentiabil in hematii, fibroblasti cutanati in cultura, celule amniotice) se situeaza la nivelul primei etape metabolice de degradare a galactozei antrenand acumularea de galactoza si galactilol(spre deosebire de deficitul de galactozo-1-O-uridil-transferaza, care conduce la acumularea-in galactozemia congenitala-de galactozo-1-fosfat). - Clinic, manifestarea majora consta in aparitia cataractei bilaterale uneori inca din perioada neonatala. Spre deosebire de galactozemia congenitala, afectarea hepatica, tubulopatia si oligofrenia lipsesc.

25. -Cataracta este legata de acumularea de galactilol in cristalin si intrucat ea constituie primul si uneori unicul semn al bolii, diagnosticul deseori intarzie pana in momentul in care aceasta devine evidenta si atrage clinic atentia. - Examenul cu lampa cu fanta evidentiaza prezenta opacitatilor circumscrise spre polul posterior al cristalinului. - Examenele sistematice de depistare a bolii, demonstreaza insa faptul ca debutul se situeaza in primele saptamani sau luni de viata. In rare cazuri s-au observatsemne de hipertensiuneintracraniana.

26. -Galactozemia á jeun este normala. • Dupa un pranz lactat insa, galactozemia creste mult(pana la 100mg/100ml), insotindu-se de galactozurie marcata(20g/l sau peste) si eliminare urinara de galactilol. • Aminoaciduria insa lipseste, iar glicemia ramane stabila sau chiar creste(spre deosebire de galactozemia congenitala). • Proba de incarcare cu galactoza produce o galactozemie ridicata si durabila, majorand eliminarea urinara de galactoza si galactilol. • Administrarea de galactoza marcata(C¹), evidentiaza un continut redus(5%) de carbon radioactiv in CO₂ expirat.

27. - Argumentul ultim al diagnosticului il constituie demonstrarea deficitului enzimatic in eritrocite(sau fibroblasti cutanati), prin determinarea(eventual radioizotopic) cantitatilor de galactozo-1-fosfat sintetizate in hemolizatele proaspete, incubate cu galactoza si ATP. -Diagnosticul intrauterin devine necesar atunci cand genitorii sunt heterozigoti pentru gena mutanta(ei pot fi detectati prin evidentierea unui nivel de activitate enzimatica de 50% din normal), prin studiul activitatii enzimatice in culturi de celule amniotice. - Programele de depistare postnatala sistematica utilizeaza fie studiul activitatii enzimatice eritrocitare(argument decisiv), fie(ca test screening) evidentierea corpilor reducatori in urina si anume prezenta in urina a galactozei. In acest din urma caz devine necesara testarea urinii cu bandelete de hartie continand galactozooxidaza, testele cu glucozo-oxidaza ramanand negative. Galactozuria in sine nu are valoare certa de diagnostic, diagnosticul urmand a fi confirmat ulterior prin dozarea activitatii enzimatice.

28. -Diagnosticul diferential al boliise face cu galactozemia congenitala, deficitul partial tranzitoriu neonatal de galactokinaza, precum si cu toate cauzele de meliturie si cataracta. -Tratamentulconsta in esenta in regim de excludere al galactozei) identic celui din galactozemia congenitala). Regimul de excludere trebuie initiat inca din perioada de sarcina, intrucat gravida heterozigota(cu activitate enzimatica redusa la 50% din normal) metabolizeaza incomplet galactoza, expunand fatul unor niveluri sanguine crescute si periculoase. -Tratamentul trebuie instituit precoce si mentinut indefinit. Sub tratament corect condus si instituit precoce micile opacitati cristaliniene retrocedeaza. Regresia cataractei poate fi uneori demonstrata chiar in cazul instituirii tardive a regimului restrictiv(6-8 saptamani). -In plus, regimul fara lactoza pare a fi indicat chiar si heterozigotilor, intrucat unele studii(Menteleone, Beutler) indica o frecventa crescuta a cataractei la acestia.

29. B: GALACTOZEMIA CONGENITALA -Deficitul enzimatic intereseaza galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza. -Boala se transmite autosomal recesiv si are o frecventa medie de 1:40000. -Blocul enzimatic face posibila degradarea galactozei pe caile sale metabolice accesorii, permitand transformarea galactozo-1-fosfatului(care se acumuleaza in toate tesuturile), in UDP-galactoza in prezenta unei pirofosforilaze, conform reactiei: - Galactozo-1-fosfat + UTP-> UDP-galactoza+pirofosfat-

30. -Manifestarile prenatale constau in esenta in aparitia unei cataracte nucleare, conditionata de prezenta unor niveluri crescute de galactoza la mama, aceasta fiind heterozigota pentru gena mutanta si deci cu o capacitate limitata de a metaboliza galactoza. De aici necesitatea regimului sarac in galactoza pe toata durata sarcinii, in cazul gravidelor heterozigote. -In cazul in care afectarea intrauterina nu s-a produs, copilul este normal in momentul nasterii, manifestarile neonatale ale boliiaparand la scurt timp dupa initierea alimentatiei lactate.

31. -Primele manifestari constau in stagnarea ponderala si prezenta unui icter care se prelungeste dincolo de limitele icterului fiziologic. -Rapid, apar manifestari digestive(varsaturi, diaree, deshidratare), manifestari hemoragice, hepatomegalie, hipotonie, hiporeactivitate, realizandu-se un tablou similar celui din septicemia neonatala. -Severitatea tabloului clinic, ca si evolutia bolii, depind de doua elemente: 1.durata aportului de galactoza; 2.calitatea cailor accesorii de metabolizare a galactozei, in esenta calea pirofosforilazei(deficitul de galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza fiind intotdeauna total). -Dependent de aceste doua elemente, evolutia poate fi uneori fulminanta, moartea provocandu-se prin insuficienta hepatica, infectii severe supraadaugate, deshidratare acuta sau inanitie.

32. -Cazurile nediagnosticate in aceasta etapa si care supravietuiesc in conditiile continuarii aportului de galactoza, se agraveaza progresiv, conducand la ciroza hepatica, retardare psihica severa, cataracta, afectare renala. • Evolutia poate fi fatala. In rare cazuri manifestarile initiale ale bolii sunt fruste si constau in stagnare ponderala si tulburari digestive, diagnosticul putand fi astfel intarziat. - Tabloul clinicla varsta de sugar sau copil se precizeaza progresiv in conditiile mentinerii alimentatiei lactate, traducandu-se prin retard psihic(QI variabil redus), semne de malnutritie, manifestari digestive, hepatomegalie, icter, cataracta, infectii frecvente.

33. -Tabloul biologic al bolii este complex, explorarile trebuie sa sprijine diagnosticul presupus clinic. Intr-o prima etapa se vorcautacorpiireducatori de urina. Utilizandbenzi de hartieimpregnanta cu galactozo-oxidaza(test Dahlqvist), se pune in evidentagalactozuria. Aceasta este insotita de proteinurie si aminoacidurie(cromatografie urinara), consecinta a tubulopatiei asociate. -Simultan se vor determina galactozemia(valori de peste 0,5g/l) si glicemia(valori sub 0,3g/l) la o ora dupa ingestia unui pranz lactat. -Asocierea galactozurie, hipergalactozemie, hipoglicemie face diagnosticul foarte probabil. -Paralel se impune explorarea functionala hepatica care evidentiaza hiperbilirubinemie mixta, fosfataze alcaline crescute, teste de disproteinemie alterate, timp de protrombina prelungit, retentie anormala de BSP(in conditiile continuarii aportului de galactoza).

34. -Acidoza hipercloremica se asociaza frecvent si este consecinta manifestarilor digestive si anomaliei tubulare renale, cu limitarea capacitatii de acidifiere a urinii. -Testul de toleranta la galactoza este in principiu contraindicat , date fiind riscurile de neurotoxicitate si hipoglicemie(acesta evidentiaza galactozemie crescuta, cu ritm lent de disparitie din sange). - Punctia biopsie hepatica evidentiaza initial steatoza si fibroza difuza ca urmare a malnutritiei si infectiilor. Ulterior, intre a 5-a saptamana de viata si a 6-a luna, parenchimul hepatic de metamorfozeaza pseudoglandular(dispozitie ,,in rozeta,, a hepatocitelor, in jurul canaliculelor biliare al caror lumen contine pigment biliar). In evolutie se constituie un aspect tipic de ciroza cu pseudolobuli de neoformare si fibroza.

35. -Examenul histopatologic evidentiaza la nivel renal leziuni tubulare constand in dilatarea tubilor proximali cu vacuolizarea celulelor tubulare. -La nivelul SNC, leziunile sunt nespecifice: rarefactie celulara si edem. Diagnosticulpozitivestesugerat de dateleclinice, sustinut de modificarilebiologicesiconfirmat de studiulactivitatiienzimatice(galactozo-1-fosfat—uridil-transferaza) in eritrocite. - Diagnosticul bolii este posibil atat intrauterin prin testul Beutler(dozarea activitatii enzimatice in celulele amniotice), cat si in cadrul programelor de depistare sistematica imediat dupa nastere(prin spot-teste: incubarea unei picaturi de sange cu UDP-glucoza si NADP permite in mod normal producerea de NADPH a carei fluorescenta este urmarita in lumina ultravioleta sau prin utilizarea unui test microbiologic Guthrie, ce permite detectarea galactozei in esantionul de sange cercetat).

36. In cadrul diagnosticului diferential vor fi discutate urmatoarele situatii: - Galactozuria fiziologica neonatala(mai ales la prematur), care atinge un maximum in ziua 3-4 postnatal pentru nou-nascutul la termen si intre ziua 5-15 pentru prematur.

37. Ea se datoreste unei incapacitati tranzitorii de utilizare tisulara a galactozei; • hepatitaneonatalarecunoasteintrealtecauzesigalactozemia. A o interpretainsa ca fiindurmareauneifetopatii, a uneiinfectiisepticemice(tabloudeseorirealizat in galactozemie) saulegata de o altaetiologiedecatgalactozemia, implicariscul sever de continuare a aportului de galactozaprinalimentatielactata; - diabetulzaharat(veritabilsau forma tranzitorieneonatala) poatefieronatluat in considerareprinprezentacorpilorreducatori in urinasiimplicariscurile legate de administrareainutilasipericuloasa de insulina. Utilizarea testelor cu glucozo-oxidaza raman insa negative in prezenta galactozei in urina; • intoleranta congenitala sau dobandita la lactoza( se insoteste de lactozurie); • intoleranta ereditara la fructoza; • atrezia de cai biliare extrahepatice si grupul larg al icterelor cu bilirubina conjugata.

38. Tratamentul bolii se rezuma in esenta la excluderea galactozei din alimentatie, celelalte mijloace de tratament avand importanta secundara. Regimurile de excludere a galactozei trebuie instituite cat mai precoce, urmate cat mai riguros si continuate toata viata, desi dupa pubertate se constata o usoara ameliorare a tolerantei fata de galactoza cu toate ca deficitul enzimatic ramane total.

39. Dintre preparatele de lapte sunt recomandate exclusiv acelea dintre ele care nu contin lactoza(Pregestimil, Vegelact ,,C,,, Vegebaby) sau care contin cantitati foarte mici de lactoza(AL 110, Nutramigen, Cazeolact, Lactofort). -Orice alte tipuri de lapte(uman, lapte de vaca, preparate industriale standard) sau derivate(branzeturi, unt, smantana, frisca etc) vor fi riguros excluse. -Dintre produsele de origine animala sunt recomandate carnea, pestele, oul.- -Fructele de orice fel sunt permise, ca si unele dintre leguminoase si cereale(orez, paine obisnuita, fainuri nelactate, cartof etc.). - Alimentele continand oligozaharide cu galactoza si din acest grup in special leguminoasele pot fi utilizate in alimentatie intrucat acesti compusi nu sunt digerati in tractul digestiv.

40. - Dintre produsele zaharoase se pot utiliza zaharul, fructoza, mierea, dextrinmaltoza, glucoza(sub forma de alimente indulcite, geleuri, serbeturi, produse de cofetarie etc), excluzand toate preparatele cu lapte: caramele cu lapte, bomboane cu lapte etc. -Vor fi de asemenea excluse toate preparatele medicamentoase sub forma de comprimate, siropuri, drageuri, supozitoare, care cuprind in formula lactoza ca excipient; lista acestor medicamente trebuie bine cunoscuta.

41. 3: BOLI DE SUPRAINCARCARE LIPIDICA NEURO SI SAU VISCERALA -SFINGOLIPIDOZE SFINGOLIPIDOZELEse datoresc unor deficite ale enzimelor lizozomale implicate in catabolismul sfingolipidelor, determinand blocarea degradarii acestora si acumularea lor in lizozomi cu formarea de vacuole. Structura sfingolipidelor: Elementul chimic comun al tuturor sfingolipidelor este sfingozina(un aminodiol cu lant lung molecular). -Gruparea amino a sfingozinei se uneste cu un acid gras cu lang lung(de obicei acid lignoceric), formand astfel ceramida. -Gruparea oxidril de la nivelul carbonului-1(C-1) al moleculei de ceramida poate fi usor substituit prin numerosi radicali, formand astfel diferitele sfingolipide. Astfel substitutia cu galactoza formeaza galactozilceramida(galactocerebrozid). Substitutia cu o grupare sulfat in pozitia C-3 a moleculei de galactozilceramida conduce la formarea de sulfatide.

42. Ambii produsi se gasesc in mod normal in substanta alba a sistemului nervos. Substitutia glucozei in pozitie C₁ a ceramidei formeaza un glucozilceramid(glucocerebrozid), care in mod normal se gaseste in cantitati mici in tesuturi, dar care in boala Gaucher se acumuleaza excesiv. • Glucozilceramida intra de asemenea in componenta unor molecule mai mari de glucosfingolipide si gangliozide.

43. A: CERAMIDOZE: Boala Farber(lipogranulomatoza diseminata): Deficitul enzimatic intereseaza ceramidaza acida lizozomala(evidentiabil in culturi de fibroblasti, rinichi, cerebel). Produsul acumulat in exces este ceramida, alaturi de hematozid, mai ales la nivelul nodulilor subcutanati(GM₃) si mucopolizaharide acide.

44. -Boala este foarte rara si se transmite autosomal recesiv. In forma sa comuna, boala debuteaza intre 1 si 4 luni de viata(uneori imediat postnatal) cu anorexie si varsaturi insotite de semne laringiene(disfonie pana la afonie, traducand infiltrarea corzilor vocale si uneori dispnee laringiana a carei gravitate poate face necesara ocazional traheostomia) si manifestari articulare interesand articulatiile interfalangiene, radiocarpiene, cotul, genunchiul(tumefactie articulara si periarticulara, limitarea mobilitatii articulare pana la fixare articulara in flexie). -Examenul radiologic evidentiaza demineralizare osoasa, distensia capsulei articulare, eroziuni osoase intraarticulare, calcificari periarticulare.

45. -In perioada de stare a bolii, tabloului clinic precendent i se adauga aparitia de noduli subcutanati situati periarticular, o discreta hepatomegalie(insotita sau nu de o splenomegalie si poliadenopatie), cardiomegalie cu prezenta de sufluri cardiace, aparitia de infiltrate pulmonare si mai ales regres psihomotor(hipotonie, areflexie, cecitate).

46. -Examenul fundului de ochi poate evidentia o opacitate cenusie parafoveala si o discreta pata rosie ciresie maculara. -Examenul LCR evidentiaza hiperglicorahie. In evolutie, boala se agraveaza progresiv(constant), conducand la deces inaintea varstei de 2 ani prin casexie si suprainfectii(in special respiratorii). -Sunt insa cunoscute rarisime forme atipice de boala cu debut tardiv(pana la 3 ani), in care tabloul clinic este dominat de manifestarile articulare si nodulii subcutanati, in absenta manifestarilor neuropsihice. -Evolutia acestor forme este lent progresiva.

47. - Diagnosticul sugerat clinic este sustinut de examenul histologic(celule spumoase continand material PAS-pozitive) si histochimic, practicat pe fragmentul de biopsie de la nivelul nodulilor subcutanati si confirmat de evidentierea deficitului de ceramidaza acida lizozomala in culturi de fibroblasti. -Prognosticul este grav in formele tipice de boala, iar tratamentul este simptomatic(tratament antibiotic al infectiilor pulmonare, traheostomie pentru dispneea laringiana etc). -Corticoterapia este ineficace. -Clorambucilul este partial eficace aupra mobilitatii articulare.

48. B: SFINGOMIELINOZE: Boala Niemann-Pick:In functie de natura deficitului enzimatic, distributia sa tisulara si tabloul clinic al bolii au separat 5 tipuri distincte de boala, la care, in ultimul timp, tinde a fi adaugata o a 6-a forma. Transmisiaereditara se face separat, in functie de tip, insaautosomalrecesiv pentru toatetipurile. • Forma acuta infantila(tipul ,,A,,: Crocker si Farber) reprezinta 75-85% din toate cazurile de boala Niemann-Pick, frecventa sa absoluta fiind de 1 caz/330000 nascuti vii(mai frecventa la evrei: 1 caz/100000 nascuti vii). -Boala se datoreste deficitului de sfingomielinaza lizozomala de la nivelul ficatului(activitate enzimatica redusa la 10%), rinichiului, splinei, creierului, intestinului subtire, etc.

49. -Manifestarile bolii se datoresc acumularii(secundare deficitului enzimatic) de sfingomielina si colesterol liber(secundar si glucosfingolipide) in ficat, splina, pulmon si in mai mica masura in creier, unde acumularea intereseaza predominant gangliozidele GM₂ si GM₃. -Histopatologic este caracteristica prezenta de celule Pick in sinusoidele hepatice, pulpa rosie splenica, ganglionii limfatici, pulmon, maduva osoasa. Este vorba de celule reticulare mari( cu diametrul de 20-90µm in sectiuni si 40-200µm in frotiuri), de aspect muriform sau spumos, ca urmare a prezentei in citoplasma acestora a unor vacuole clare(de supraincarcare lipidica la nivel lizozomal), aparent optic vide in microscopia obisnuita, birefringente in lumina polarizata si fluorescente in lumina ultravioleta.

50. In microscopia electronooptica aceste vacuole clare au aspectul unor globule amorfe sau aspect in ,,bulb de ceapa,, format prin suprapunerea de lamele, separate de zone clare(corpi mielinici sau corpi membranosi). La nivel cerebral, leziunilepredomina in substantacenusie. Neuroniisuntbalonizati, prezintaleziuni degenerative(predominant la nivelulcerebelului, trunchiului cerebral simaduvei) sicontin in citoplasmacorpimembranosi. In substanta alba, leziunile sunt discrete. La nivelul nervilor periferici, se constata leziuni axo-mielinice de degenerescenta walleriana si prezenta in citoplasma celulelor Schwann de corpi vacuolari granulomembranosi cu diametrul intre 0,3-1µm, alaturi de corpi asemanatori cu dimensiuni mai mari(1-7µm) situati la nivelul spatiilor clare.