Korábban: „törzskönyvezés”

2. Korábban: „törzskönyvezés” • Ma nem használjuk, mert az EU kizárólag a „forgalomba hozatal engedélyezés”-t használja • Noha „törzskönyv” fizikailag ma is létezik (1933 óta mindegyik kötet!), de jelentősége az elektronikus rögzítés mellett csekély

3. Gyógyszerminőség: speciális limit • Általában: ami még jól előállítható és megveszik • Gyógyszer: erre rákerül a biztonsági tűréshatár (messze attól, ami árt, persze ez relatív) és “a beteg nem bízik benne” rátartás! (pl. elszíneződések) 39.

4. A minőség két szempontja • A minőség tervezése (K+F) - GLP, GCP • A minőség “belegyártása” a termékbe - GMP 38.

5. Gyógyszerminőség Hatékonyság NEM Minőség Biztonság DE Minőség Hatékonyság Biztonság Előny/kockázat arány 37.

6. GYÓGYSZER termék + információ (WHO)... ...és hatósági garancia a kettő egymásnak való megfelelésére (törzskönyvezés) 36.

7. GYÓGYSZEREK FORGALOMBA HOZATALA • A forgalomba hozatali engedélyezési eljárás során szakmai hatóság értékeli az új szer minőségét, relatív ártalmatlanságát és hatásosságát. Megfelelés esetén pedig a készítményt államigazgatási határozattal gyógyszerré nyilvánítja. 33.

8. A magyar hatósági szabályozási rendszer kialakulása • 1871: kiadják az első Magyar Gyógyszerkönyvet • 1925-27: a hatósági gyógyszerellenőrzés gyakorlattá válik • 1933: csak a “Magyar Királyi Országos Közegészségügyi Intézet” által törzskönyvezett készítményeket lehetett piacra vinni • 1962: a megalakított Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) felelős a gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyezéséért 32.

9. A gyógyszerhatósági követelmények terjedése • USA, Japán • „Közös Piac”  EU • (Természetesen Magyarország) • EU-hoz csatlakozni szándékozók • A szovjet utódállamok, Kína, egyes harmadik világbeli országok… Egyre egységesebb követelmények! régen ma 31.

10. “Distinguished Federal Civilian Service Medal” in 1962 to Dr. Francis Kelsey 30.

11. A vonatkozó jogszabályok • A Gyógyszertörvény • 52/2005. (XI. 18.) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról • 30/2005. (VIII. 2.) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról

12. Az Európai Unió gyógyszerek forgalomba hozataláért felelős hatósága • EMA (European Medicines Agency) — Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség • CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) — Gyógyszerügyi Bizottság 29.

13. EU Mo. Jogszabályok törvények, rendeletek regulációk, direktívák, döntések EMA kérelmezőknek szóló tájékoztató és CHMP, CVMP, ICH irányelvek,CTD GYEMSZI-OGYI irányelvek és tájékoztatások Gyógyszer- engedélyező  Gyártásellenőrző Nemzeti és EDQM inspektorátusok GYEMSZI-OGYI Inspektorátus  Gyógyszerkönyvi  Eur. Tanács Közeg. Biz. Minisztérium GYEMSZI-OGYI Ph.Eur. Bizottság Ph. Eur. 8. MGyB Ph.Hg. VII. és VIII. A gyógyszerek minőségének szabályozása Hatóságok előírásai ( határozatok, tájékoztatások, irányelvek stb.) 28.

14. Mi kap forgalomba hozatali engedélyt? • Gyógyszerkészítmény! • Gyógyszeranyag (ható- és segéd-anyagok) • az EU-ban „önmagukban” nem! (Rögzített minőségük: Gyógyszerkönyv, ill. az egyes készítmények beadványaiban!), de • pl. az Európai Gyógyszerkönyv kibocsát „Megfelelőségi tanúsítványt”, gyógyszeranyagra, ha benyújtják a szintézist = a Gyógyszerkönyv valóban kimutatja a szennyezéseket • pl. a WHO „törzskönyvezi” a hatóanyagokat is („pre-kvalifikáció”)

15. Mi történik a forgalomba hozatali engedélyezés során? Termékbesorolás ez gyógyszer? Beleillik-e a gyógyszertörvény gyógyszer definíciójába? Szakmai oldal alkalmas-e gyógyszernek? Jogi oldal államigazgatási lépés, következményei vannak „szerződés” a gyógyszer-hatóság és a forgalomba hozatali engedély jogosultja között

16. A forgalomba hozatali engedélyek típusai Kétféleképpen osztályozható 1.1 „Véglegességük” szerint, azaz az értékelés teljessége alapján 1.2 Az eljárás kezdeményezője szerint

17. A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1.1 „Véglegességük” szerint, azaz az értékelés teljessége alapján Attól függően, hogy mennyire egyértelműen sikerült bizonyítani a hatásosságot: • („közönséges”: 5 év után újraértékelik, majd visszavonásig érvényes) • ideiglenes • kivételes

18. A forgalomba hozatali engedélyek típusai1.1 az értékelés teljessége alapján • („közönséges”) • Ideiglenesaz eddig észlelt előny/kockázat pozitív, de a hatásosság bizonyítása még nincs befejezve • Kivételesa hatásosság és a pozitív előny/kockázat csak valószínűsíthető, mert nincs elegendő beteg mindkét utóbbi: ha a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll!

19. Az ideiglenes forgalomba hozatali engedély • legfeljebb 1 évre adható, s egy ízben hosszabbítható (tipikus eset: addig be kell fejezni a hatás bizonyítását!) • ilyen 1+1 évre kiadható kórokozó, toxin, kémiai anyag vagy nukleáris sugárzás feltételezett vagy igazolt terjedésének megakadályozása érdekében is madárinfluenza-vakcina 2006 március

20. A kivételes forgalomba hozatali engedély Ritka a betegség, olyan kevés a beteg, hogy statisztikailag szignifikáns hatásbizonyító eredmények nem, vagy csak igen hosszú idő alatt lennének elérhetők

21. Mind az ideiglenes, mind a kivételes forgalomba hozatali engedélyben • az engedélyező hatóság kiköti, hogy milyen adatokat kell folyamatosan jelenteni (főleg a biztonságos alkalmazásra vonatkozókat) • a hatóság a helyzetet évente értékeli

22. A forgalomba hozatali engedélyek típusai1.2a kezdeményező szerint • Általános: „cég” által kezdeményezett eljárás a Cég lesz a forgalomba hozatali engedély jogosultja • Kivételes: OGYI által kezdeményezett eljárás - a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll (=fontos gyógyszer) - a gyógyszer más EGT-tagállamban engedélyezett - az ottani forgalomba hozatali engedély jogosultja nem kívánja Magyarországon forgalmazni

23. OGYI által kezdeményezett eljárás • Az OGYI úgy jut dokumentációhoz, hogy annak az EGT-tagállamnak a hatóságától, ahol a szer engedélyezett, elkéri az engedély másolatát és az értékelő jelentést • Ilyenkor a Magyar Államé a termékfelelősség

24. A forgalomba hozatali engedélyezési eljárás lépései • A kérelem benyújtása • Értékelési szakasz Gyártás, minőség, kísérletes toxikológia (relatív ártalmatlanság) és -farmakológia, humán klinika • Bejegyzési szakasz Értékelő összefoglaló, alkalmazási előirat, betegtájékoztató • Forg. hozatal utáni felügyelet 27.

25. A beadvány felépítése • Adminisztratív adatok (formanyomtatvány, javasolt kísérőiratok-szakember-tájékoztató, betegtájékoztató, címkeszöveg, hatósági értékelő jelentés) • Beadvány összefoglalása • Minőségügyi, gyártási ésgyógyszerészeti rész • Pre-klinika (állatkísérletes farmakológia és toxikológia) • Klinikai vizsgálatok 26.

26. Az Értékelő jelentés... • Eredetileg: független szakértő által írt kritikai értékelés • Soha nem volt független, ha a cégek rendelték meg! • Ma: “Összefoglaló” 25.

27. Az EGT gyógyszer-engedélyezése • Centralizált • Decentralizált (DCP) • Kölcsönös elismerési eljárás (MRP) • Nemzeti eljárás 24.

28. Centralizált eljárás • Egyetlen beadvány az EU (londoni) központi gyógyszerértékelő szervéhez • Itt a tagállamok (OGYI-jait képviselő) szakértői bizottság értékeli • Szakmai határidő • +Rövid adm. „felszólalás” • Az egész EU-ra érvényes forg. hoz. eng.! 23.

29. Centralizált eljárás • Kötelező: biotechnológiai h.anyagok • új hatóanyag • HIV, rák, diabetes, egyéb anyagcsere • “nagytechnikájú” szer • új, “fontos” indikáció • vérkészítmények 22.

30. Centralizált eljárás • Egy beadvány az EMA-hoz • CHMP-értékelés (2 referens, tagállamokból) • 210 nap alatt befejeződik, EMA kiadja minden tagállam nyelvén a tájékoztató iratokat és az Értékelő jelentést • Tagállam: felszólalási idő • A brüsszeli Bizottság aláírásával az egész EU-ra érvényes engedély • Ha negatív döntés: forgalmazása az egész EU-ban tilos! 21.

31. Decentralizált eljárás • Lehetséges: mindenre, amire a centralizált nem kötelező • “Referencia”-gyógyszerhatóság (tagállam): amelyhez először adják be és “Érintett” gyógyszerhatóság (tagállam), ahova a “második körben” nyújtják be 20.

32. Decentralizált eljárás:új gyógyszerre • A referencia-tagállamban benyújtják • Itt nemzeti forg. hoz. eng.-t kap (120nap), kiadják a kísérőiratokat és az Értékelő jelentést • Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első engedély (Értékelő jelentés) “gyorsított elismerését” (90nap) = újabb nemzeti engedélyek • Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy az külön bizottsági egyeztetésmajd az EMA: EU-szintű döntés 19.

33. “Kölcsönös elismerés”valahol már bejegyzett gyógyszerre • Egy tagállamban már forgalomba hozatali engedélye van: nem szabad más tagállamban folytatni a törzskönyvezést! • A cég ettől a hatóságtól értékelő jelentést és kísérőiratok kiadását kéri (angolul). A hatóság 90nap alatt kiadja. • Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első engedély (Értékelő jelentés) “gyorsított elismerését” 90 nap) = újabb nemzeti engedélyek • Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy fellebbezés és külön bizottsági egyeztetésmajd EU-döntés 18.

34. Nemzeti forgalomba hozatali engedélyezési eljárás • A gyógyszer értékelését az GYEMSZI-OGYI végzi. • Az ezzel az eljárással kiadott forgalomba hozatali engedély csak Magyarországon érvényes. 17.

35. Forgalomba hozatali engedélyezés Érintett tagországok Összes tagországot érintő Egy tagországot érintő Több tagországot érintő Legalább egy tagállamban már van forg. eng. A készítményre még nincs forg. eng. Az eljárás típusa Centralizált eljárás Nemzeti eljárás MRP DCP Az eljárás határideje 210 nap + óra stop (ha van) Nemzeti tk: 210 AR: 90 nap MRP: 90 nap Első értékelési fázis: 120 nap Óra stop (ha van) kb. 90 Második értékelési fázis: 90 210 nap Forgalomba hozatali engedély típusa Centralizált forgalomba hozatali engedély Nemzeti forgalomba hozatali engedély Pálfiné Goóts H, Haraszti Cs, Lázár B Gyógyszerészet, 56, 210-217 (2012) 16.

36. 15.

37. GenerikumokAszabadalom lejárata után ugyanazzal a hatóanyaggal és gyógyszerformával más cégek által is kifejlesztett – lényegileg hasonló/egyenértékű gyógyszerkészítmények. 14.

38. Generikum • “nem kell a hatásosságot és a relatív ártalmatlanságot bizonyítani, ha az új készítmény egyenértékű egy már forgalomba hozatalra engedélyezettel (‘alapvetően hasonló’)” • az egyenértékűséget kell bizonyítani 13.

39. Adat-kizárólagosság(Data exlusivity) • A generikus készítmény törzskönyvezhető (lenne), ha lejárt a szabadalom • Ekkor sem állatkísérleteket, sem klinikai hatásigazolást nem végeznek… • …ha bizonyítható, hogy az új készítmény egyenértékű egy már korábban törzskönyvezettel (tipikus esetben az innovátor gyógyszere) 12.

40. Adat-kizárólagosság Azaz: • „én nem tudom, milyen preklinikai és klinikai adatok vannak az innovátor korábbi beadványában, nem is tudhatom meg, de miután az én gyógyszerem azzal egyenértékű, tekintsétek úgy, mintha én is benyújtottam volna ugyanezeket” 11.

41. Adat-kizárólagosság • Ezt mondják a más gyártó dokumentációjára való hivatkozásnak. • Az adat-exkluzivitás tétele: az ilyen hivatkozás is a másik szellemi termékének egyfajta használata 10.

42. Adat-kizárólagosság • Az eredeti gyógyszer bejegyzésétől számított bizonyos ideig - a generikus gyógyszer forgalomba hozatalára vonatkozó szabadalomtól függetlenül - megtiltják az ilyen hivatkozást! 9.

43. Adat-kizárólagosság • A szabadalom a bejelentéstől kezdődik (ált. az előállítás és néhány kedvező kísérlet után), az adatkizárólagosság az első törzskönyvezéstől! • Előfordulhat tehát, hogy lejár a szabadalom, de az adatkizárólagosság még tart! 8.

44. Szabadalom és adat-kizárólagosság Az elsővel azonos hatóanyagú, más által gyártott egyenértékű gyógyszert • szabadalom: amíg le nem jár, nem szabad forgalomba hozni, • adat-kizárólagosság: amíg le nem jár, a másik dokumentációjára hivatkozva nem szabad (saját állatkísérletekkel és klinikával igen!) 7.

45. Az EU szabályozása, 1 Szabadalom • Főszabályként itt is 20 év • Centralizált eljárás: +5 év „kiegészítő szabadalmi oltalom” Supplementary Protection Certificate, SPC • Ha gyermekgyógyászati indikációra is végez klinikai vizsgálatot: +0,5 év (minden: új és már forgalomban lévő gyógyszer esetében lehetséges)

46. Gyógyszerre vonatkozó szabadalom az EU-ban 20 + 5 + 0,5 év Alapvédettség Centralizált engedély esetén +5 év kiegészítő szabadalmi oltalom (Supplementary Protection Certificate, SPC További 0,5 év SPC, ha gyermekgyógyá-szati indikációt bizonyít

47. Az EU szabályozása, 2 • Elegyíti az adatkizárólagossági és Bolar-szabályozást (noha az utóbbi szabadalomra vonatkozik!) • „8 + 2 + 1” év • 8 év adatkizárólagosság (nem lehet más cég adataira hivatkozva benyújtani); sőt: ha ez alatt új, fontos indikációt bizonyít: +1 év! • + 2 év „forgalmazási” kizárólagosság (be lehet más cég adataira hivatkozva nyújtani, engedélyezni, stb., csak forgalomba hozni nem lehet)

48. Gyógyszerre vonatkozó adatkizárólagosság az EU-ban • 8 + 2 + 1 év szabály Adatkizárólagossági periódus: hivatkozással nem nyújtható be Forgalmazási kizárólagosság: benyújtható, engedélyezhető, de nem forgalmazható További forgalmazási kizárólagosság, ha az első 8 év során „új, fontos indikációt” igazolnak Ugyanez, ha később igazolják, és/vagy azt, hogy vény nélkül is biztonságos De összesen max. +1 év!

49. Gyermekgyógyászati indikáció Ma már minden gyógyszert csak úgy lehet benyújtani, ha • főszabály: • van klinikailag bizonyított gyermekgyógyászati indikációja, vagy • benyújtanak egy ilyen vizsgálati tervet (Pediatric Investigation Plan, PIP) és vállalják, hogy a megadott időn belül elvégzik • kivéve, ha igazolták, hogy gyermekeken ez a gyógyszer nem használható (pl. nincs ilyen gyermekbetegség!), s ezt az EU szerve elfogadta

50. Bioegyenértékűség • A farmakokinetikai módszerrel meghatározott egyenértékűség • Beadás: vérszintgörbe (AUC, tmax, Cmax) • A referencia-gyógyszerre kapott érték ± 20%-án belül a vizsgált gyógyszer 90%-os konfidencia-intervalluma