PREMEVA1 : 21 mai 2013

PREMEVA1 : 21 mai 2013

Vaginose Bactérienne et Prématurité PREMEVA1 : 2006-2011 Financement : PHRC 2004 – PHRC 2008 www.premeva.com

Prématurité  7% 1ère cause de morbidité/mortalité < 7 mois ≃ 1500 g 1.5 % < 6 mois ≃ 1000 g 0.5 % 4 mois ½ ≃ 500 g 16 000 accts prématurés (2 %) • Causes • 1/3 : provoquée • 2/3 : spontanée • Excès de volume (multiple) • Placenta praevia • « Béance du col » • Infection ?

Quatre stades(Romero 2001) Grande prématurité (≤ 32SA) l’infection en cause Rôle favorisant de la vaginose ? Chorioamniotite PRESENCE DE POLYNUCLEAIRES NEUTROPHILES AU NIVEAUMATERNEL ET/OU FOETAL Nugent = 7 à 10 (=vaginose) Nugent = 0 à 6 (flore équilibrée)

Vaginose bactérienne et issue de grossesse Association avec - RPM +++ (OR = 3) - Acct prématuré + (OR = 1.5) - Acct hyper-prématuré ++ (OR=2) Association d’autant plus forte que présence plus précoce au cours de la grossesse Hillier et al, N Engl J Med 1995,333:1737-42

RPM OR = 0.14 [0.05 - 0.38] Prématurité < 32 OR = 0.49 [0.05 - 5.1] Prématurité < 37 OR = 0.83 [0.59 - 1.2] Ce rôle est-il causal ? (2) 0.25 4 1 Traitement antibiotique 0.12 0.5 2 Mc Donald al, Cochrane Database 2004

Avant 6 mois , chorioamniotite = 70 à 90 % 210 prématurés spontanés ≤ 7 mois (32 SA) (2005-2006) Chorioamniotite < 24 SA 65 % 33 SA 11 % Watts DH, ObstetGynecol 1992;79:351-7 Thèse M. Quemeneur, Lille, sept 2008

Engouement français : dès 2001 • Il est recommandé de réaliser un prélèvement vaginal systématiquement en début de grossesse pour rechercher une vaginose bactérienne en cas d’antécédent d'accouchement prématuré, • car dans ce groupe à risque, • le traitement des vaginoses bactériennes asymptomatiques diminue le taux de ruptures prématurées des membranes et d’accouchements prématurés (grade A)

Il fallait donc un large essai • respectant les recommandations françaises • ttt par voie orale • précoce (< 20 SA) : 1er trimestre • plutôt avec la clindamycine (spectre, essais antérieurs) • testant la répétition des cures de ttt(échecs = récidives ?) • puissant statistiquement •  Y compris et surtout avant 32 SA •  (essais habituels = 100-200 patientes / bras, max 900 patientes)

4 % 2 % L’hypothèse But PREMEVA1 • Prématurité ≤ 32 SA : 2 %(ENP 2010 1.9%) • Risque prématurité si vaginose = x 2 • Effet attendu du ttt 2 Bas risque Clindamycine vs placebo Nombre de sujets nécessaire (a=0.05, 1-b=0.80) Trois groupes : 900 x 3 = 2700  prématurité spontanée ≤ 32 et avortements tardifs (16-21 SA) Fréquence des bas risque : 90 % Fréquence de la vaginose : 5 % Refus de participer 20 % = 80 000 patientes à dépister Haut risque Clindamycine 3 cures vs 1 cure Exploratoire !!!

80 000 patientes Auto-prélèvement vaginal ≤ 13+6 SA) Nugent ≥ 7 : VAGINOSE BACTERIENNE Nugent ≤ 6 : PAS DE VAGINOSE 5% 95 % Antécédents de prématurité ? Faible risque Haut risque 900 900 900 Randomisation (serveur vocal) 450 ? 150 ! 450 ? 150 ! STOP N=2700 nécessaires N=900 puis 300 attendues

Critères de jugement • Avortement ou acct spontané 22-32+6 • MAP avec hospitalisation • Rupture prématurée des membranes ≥ 37 • Rupture prématurée des membranes < 37 • Signes anténataux de chorioamniotite • Hématome rétro-placentaire • Prématuré spontanée avant 37 SA • Accouchement d’un enfant vivant ≥ 22 SA • Age gestationnel à l’acct • Hyperthermie du travail • Hyperthermie du post-partum • Traitement antibiotique du post partum • Abcès paroi ou d’épisiotomie • Infection néonatale probable ou certaine • Transfert en néonatologie • Mortalité périnatale • Lésions cérébrales sévères à l’ETF (si < 34 SA) • Oxygénothérapie > 36 SA Principal grossesse accouchement Secondaires nouveau-né

202 laboratoires : FORMATION Nugent 40 maternités : ouverture CENTRES

Inclusions PREMEVA / attendues 4 juillet 2011 21 avril 2006 Durée = 5 ans et 2 mois

Une bonne concordance des lectures de Nugent Fruchart A, Canis F, Bissinger MC Relecture des 2870 premières lames (tous labos) + contrôle de qualité de 4 lames/labo Kappa de Cohen = 0.87 Relecture CHRU VB - VB + 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Très bon Bon Modéré Médiocre Mauvais Très mauvais VB - 2673 24 (0.9) Laboratoires 19 (11.0) 154 173 (6.0 %) VB + 178 (6.2%) Cohen J, EtudPsycholMeasmt, 1960: 20:37-46

Scores de Nugent 12,5% Score de Nugent

Vaginose et âge des patientes + 41 % ajusté sur tabac, niveau d’études, + 19 % p=0.02 14 193 premières patientes Desseauve D et al, EJOG 2012

Vaginose et tabagisme (25 %) ajusté sur âge, niveau d’études, + 38 % p<0.001 14 193 premières patientes Desseauve D et al, EJOG 2012

Vaginose et niveau d’études + 77 % ajusté sur âge, tabac, + 27 % p<0.001 14 193 premières patientes Desseauve D et al, EJOG 2012

Diagramme des flux F Ballois, A Bax, S Deghilage, E. Joyez, A Personne, P Roze, B Compere, C DelaeterC Nolf, C Trenteseaux et l’ABRNP Accord donné pour l’auto-prélèvement = 84 530 Non effectué = 337 (0.4 %) Réalisé = 84 193 (99.6 %) Nugent non réalisable = 2 988 (3.5 %) Ex: cocciuniquement Nugent ≥ 7 = 5 631 (6.7 %) Nugent ≤6 = 75 575 (89.4 %)

Score de Nugent ≥ 7 = 5 631 (6.7 %) • Non incluses = 2526 (45%) • Motif connu = 1426 • - Refus = 735 • - Hors délai (≥15SA) = 71 • - Patiente injoignable= 107 • - Arrêt de grossesse = 188 • - Allergie à la clindamycine = 13 • - Traitement antibiotique déjà institué = 34 • - Critère non respecté = 47 • - mineure = 7 • - hors région = 28 • - ne parle pas français = 4 • - pas enceinte = 8 • - Fiches non faxées : 188 • - Autre = 43 Patientes incluses = 3 105 1 PDV 0.4% 9 PDV 0.3% Haut risque = 236 Bas risque = 2 869 Clinda 3=968 33.7 % Clinda 1=943 32.9 % Placebo=958 33.4 % Clinda 3= 114 48.3% Clinda1=122 51.7%

Résultats étude bas risque (n=2869)

Etude bas risque 1.Caractéristiques des patientes à l’inclusion

Etude bas risque 1.Caractéristiques des patientes à l’inclusion Age gestationnel randomisation 12.4 ± 2.2 vs 12.5 ± 2.1 ATCD acctpréma (provoqué) 1.7 vs 1.5% ATCD de mort périnatale 0.7 vs 0.4 %

Etude bas risque 2. Evénements en cours de grossesse

Etude bas risque 2. Evénements en cours de grossesse Arrêt de protocole 19.6 vs 16.3% , p<0.05 Effets indésirables 3.0 vs 1.3 % , p< 0.01 (diarrhée 1.6% , dleursabdo0.5%) Aucun effet indésirable grave n’est survenu

Etude bas risque 3. Issues de grossesse (mères)

Etude bas risque 3. Issues de grossesse (mères) Critère principal 1.2 (22) vs 1.0%(10) NS (avortement 16-21, prémaspont 22-32) Avortement 16-21 SA 0.7 (14) vs 0.2 %(2) NS Prématurité spontanée 22-32 0.4(8)vs 0.8 % (8) NS p=0.07 Prématurité spontanée 22-36+64.8 vs 4.1 % NS Prématurité globale < 37 6.7 vs 5.8 % NS

Etude bas risque 4. Issues de grossesse (nouveau-nés≥ 22 SA)

Etude bas risque 4. Issues de grossesse (nouveau-nés) • Poids de naissance (g)3250 ± 580vs 3260± 550, NS • < 1500 g 1.3 vs 0.6 % , NS • Infection néonatale 0.9 vs 0.9 % , NS • Issue périnatale défavorable 1.1 vs 1.2 % , NSdécès périnatal, lésions ETF<34 SA, oxygénothérapie 36 SA

Etude haut risque 1.Caractéristiques des patientes à l’inclusion

Etude haut risque 1.Caractéristiques des patientes à l’inclusion Age gestationnel randomisation 12.4 ± 2.2 vs 12.2 ± 2.4 ATCD acctpréma spontané 80.7 vs 84.4 % ATCD de mort périnatale 12.3 vs 12.3 %

Etude haut risque 2. Evénements survenus en cours de grossesse

Etude haut risque 2. Evénements en cours de grossesse Arrêt de protocole 14.9 vs 18.0% NS Effets indésirables 4.4 vs 2.5 % NS (diarrhée 3.5% , dleursabdo3.5%) Aucun effet indésirable grave n’est survenu

Etude haut risque 3. Issues de grossesse (mères)

Etude haut risque 3. Issues de grossesse (mères) Critère principal 4.4(5) vs 6.6%(8) NS (avortement 16-21, prémaspont 22-32) Avortement 16-21 SA 0.9 (1) vs 1.6 % (2) Prématurité spontanée 22-32 3.5(3)vs 4.9 % (6) NS Prématurité spontanée 22-36+616.8 vs 12.3 % NS Prématurité globale < 37 20.4 vs 15.6 % NS

Etude haut risque 4. Issues de grossesse (nouveau-nés)

Etude haut risque 4. Issues de grossesse (nouveau-nés) • Poids de naissance (g)2870± 710vs 2990± 640, NS • < 1500 g 5.3 vs 4.4 % , NS • Issue périnatale défavorable 1.1 vs 1.8 % , NSdécès périnatal, lésions ETF<34 SA, oxygénothérapie 36 SA

Observance : enquête téléphonique entre le 12 avril et le 20 mai 2011 • 247 patientes consécutives à 29 SA en moyenne [21-38 SA] • 12 (4.9 %) impossibles à contacter • 235 contactées • 8 avaient présenté un avortement spontané (3.4 %) • 227 patientes susceptibles d’avoir pris le traitement • - 132 (58.1%) : toutes les gélules • - 55 (24.2%) ≥ 2/3 des gélules (16/24) • - 21 (9.3 %) < 2/3 entre 1 et 15 • - 5 (2.2 %) ne se rappelaient pas du nombre • - 14 (6.1%) 0 gélule Observance : 82.4 % Min 77.1 % IC95 [71.0 – 81.4]

Etude bas risque Per-protocole 3. Issues de grossesse (mères)

Que deviennent les données des méta-analyses après PREMEVA ?

Prématurité < 37 SA COCHRANE. Prématurité < 37 SA Traitement < 20 SA 0.25 0.5 1 2 4 6 37 Morales 1994 8/444.8% vs 16/363.7 % 0.29 [0.1 – 0.8]Carey 2000 75/54513.7% vs 77/52214.7 % 0.87 [0.6 – 1.2]Kekki 2001 9/1874.8% vs 7/1883.7 % 1.29 [0.5 – 3.4]Lamont 2003 8/2083.8% vs 19/2019.5 % 0.41 [0.2 – 0.9]Kiss 2004 6/1773.4%vs 10/1795.6 % 0.60 [0.2 – 1.6] Total 2012 102/11618.8%vs 72/116311.5 %0.72 [0.55 – 0.95] PREMEVA 128/1904 6.7% vs 56/956 5.9 % 1.29 [0.90 – 1.83] Total230/30657.5%vs 185/20828.9%0.84 [0.70 – 1.02] 4 6 4 44 Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy McDonald HM, Brocklehurst P, Gordon A, 2011

Prématurité < 37 SA COCHRANE. Prématurité < 37 SA Traitement < 20 SA 0.25 0.5 1 2 4 6 37 Morales 1994 8/444.8% vs 16/363.7 % 0.29 [0.1 – 0.8]Carey 2000 75/54513.7% vs 77/52214.7 % 0.87 [0.6 – 1.2]Kekki 2001 9/1874.8% vs 7/1883.7 % 1.29 [0.5 – 3.4]Lamont 2003 8/2083.8% vs 19/2019.5 % 0.41 [0.2 – 0.9]Kiss 2004 6/1773.4%vs 10/1795.6 % 0.60 [0.2 – 1.6] Total 2012 102/11618.8%vs 72/116311.5 %0.72 [0.55 – 0.95] PREMEVA 128/1904 6.7% vs 56/956 5.9 % 1.29 [0.90 – 1.83] Total230/30657.5%vs 185/20828.9%0.84 [0.70 – 1.02] Pas d’intérêt au dépistage systématique et au traitement de la vaginose bactérienne pour diminuer la prématurité, même en cas de traitement avant 20 SA 4 6 4 44 Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy McDonald HM, Brocklehurst P, Gordon A, 2011

Prématurité < 37 SA 0.25 0.5 1 2 4 Prématurité spontanée + Clindamycine < 22 SA Lamont et al, AJOG 2011, 177-190 Kekki 2001 9/1874.8% vs 7/1883.7 % 1.29 [0.5 – 3.4]Kiss 2004 5/1493.3% vs 8/1435.6 % 0.60 [0.2 – 1.8]Lamont 2003 8/2083.8% vs 19/2019.5 % 0.41 [0.2 – 0.9]Larsson 2006 11/3852.9% vs 10/3902.6 % 1.09 [0.5 – 2.6]Ugwumadu 2003 11/2444.8% vs 28/24111.6 % 0.39 [0.3 – 0.9] Total 44/11833.7%vs 72/11636.2 % 0.60 [0.42-0.86] PREMEVA 91/1904 4.8% vs 39/956 4.1 % 1.17 [0.81 – 1.69] Total 135/29524.4%vs 111/20085.2 % 0,83 [0.65-1.07]

Prématurité < 37 SA 0.25 0.5 1 2 4 Prématurité spontanée Clindamycine < 22 SA Lamont et al, AJOG 2011, 177-190 Kekki 2001 9/1874.8% vs 7/1883.7 % 1.29 [0.5 – 3.4]Kiss 2004 5/1493.3% vs 8/1435.6 % 0.60 [0.2 – 1.8]Lamont 2003 8/2083.8% vs 19/2019.5 % 0.41 [0.2 – 0.9]Larsson 2006 11/3852.9% vs 10/3902.6 % 1.09 [0.5 – 2.6]Ugwumadu 2003 11/2444.8% vs 28/2413.7 % 0.39 [0.3 – 0.9] Total 44/11833.7%vs 72/11636.2 %PREMEVA 91/1904 4.8% vs 39/956 4.1 % 1.17 [0.81 – 1.69] Total 135/29524.4%vs 111/20085.2 % [0,83 [0.65-1.07] Pas d’effet de la clindamycine pour diminuer la prématurité spontanée < 37 SA chez les patientes à faible risque

Prématurité < 37 SA 0.25 0.5 1 2 4 Prématurité < 32 Clindamycine < 22 SA Prématurité spontanée 22-32 SA Préma <32 SA 4/6390.6 %vs 9/6311.4 % 0.44 [0.14-1.41] PREMEVA 8/1904 0.4% vs 8/956 0.8 % 0.50 [0.19-1.33] Préma <32 SA 12/25430.5 %vs 17/15871.1 %0.44 [0.21-0.92] « NNT » : 167 patientes à traiter pour éviter 1 acct 22-32 SA ??

Prématurité < 37 SA 0.25 0.5 1 2 4 Prématurité < 32 Clindamycine < 22 SA Prématurité spontanée < 32 SA Préma <32 SA 4/6390.6 %vs 9/6311.4 % 0.44 [0.14-1.41] PREMEVA 8/1904 0.4% vs 8/956 0.8 % 0.50 [0.19-1.33] Préma <32 SA 12/25430.5 %vs 17/15871.1 %0.44 [0.21-0.92] • Peut être un effet sur la prématurité spontanée< 32 SA , mais sans effet sur les avortements tardifs, • à confirmer • avec un nombre de femmes à traiter très élevé « NNT » : 167 patientes à traiter pour éviter 1 acct 22-32 SA ??

Commentaires du comité scientifique • Qualité de l’étude • Validité interne, externe • La présentation des résultats • Interprétation et portée des résultats • Analyses à compléter ?

Au total • Chez les patientes qui n’ont pas d’antécédent d’accouchement prématuré spontané, pas d’intérêt au dépistage et au traitement de la vaginose bactérienne pour diminuer la prématurité, même en cas de traitement avant 20 SA • La possibilité d’un effet positif entre 22 et 32 SA n’a pas été écartée par PREMEVAmais des études complémentaires sont nécessaires. • Le lien entre vaginose et prématurité mérite d’être réexaminé

PREMEVA1 : 21 mai 2013