Médicaments Génériques & Exercice de la Médecine

1. Cascade de Tamarza Médicaments Génériques & Exercice de la Médecine Professeur Emérite Ali BOUSNINA Association Tunisienne de Droit de la Santé 24 Mai 2007 Faculté de Droit et des Sciences Politiques de Tunis Campus Universitaire

2. Historique de la Médecine • L’ Histoire de la Médecine se confond avec celle de l’Humanité • Les premiers traces écrites ayant trait à la Médecine remonte au code d’Hammourabi au XVIIIe siècle avant JC. • Code réglementant l’activité du Médecin :honoraires ,fautes professionnelles. • En dissociant la Médecine de la Magie ,les savants grecs sont les fondateurs de la Médecineoccidental L’apport de la médecine antique gréco -romaine ,chinoise , indienne ,égyptienne • L’apport de la civilisation arabo-musulmane: Razi , Avicenne, • Ibn Nefis , Ezzahraoui • Ecole Médicale de Kairouan :Ishak Ibn Omrane, Ibn Al Jazzar.

3. Exercice de la Médecine • La Médecine est une Science et un art. • Relation Médecin –Malade est basée sur la confiance . • Le Médecin est tenu à une obligation de moyen et non de résultat: • obligation de soins consciencieux ,attentifs et conformes aux données actuelles de la science à la date des soins .

4. Médecine au XXI e siècle • Les Apports cumulés de plusieurs civilisations , les innovations technologiques du XX e siècle ont abouti à une fabuleuse révolution médicale innovations : • Thérapeutique (vaccins, anti-bio,anti -diab, hta,cancer,antalgiques ,IPP,AINS … • diagnostique : imagerie médicale (radio , echo - doppler,coronaro,fibro ,IRM, Scanner) • chirurgicale:cec,anesthésie,laparoscopie, micro chirurgie ,greffe d’organes ,dialyse , prothéses artificielles,angioplastie ,

5. Exercice de la Médecine • Le premier texte réglementant l’Exercice de la Médecine en Tunisie est le décret beylical du 15 juin 1888 relatif à l’exercice de la médecine , de la chirurgie et de l’art des accouchements. • L’ Ordre des Médecins de Tunisie est institué par le décret beylical du 12 juin 1941 . • Après l’indépendance: • Promulgation de la Loi du 15 mars 1958 régissant l’exercice et l’organisation de la profession médicale amendée par la par la loi du 13 mars 1991 • Promulgation du premier Code de Déontologie Médicale par la loi du 20 octobre 1973 , amendé le 17 mai 1993. • Premier Président du Conseil de l’Ordre :Dr Mahmoud Matri .

6. Acquis de la Tunisie • La Tunisie indépendante a misé sur l’enseignement , la santé et l’émancipation de la Femme. • Formations médecins , pharmaciens ,dentistes ,para - médicaux. • Facultés , Hôpitaux Hospitalo – Universitaires, Régionaux , locaux, Centres spécialisés et laboratoires de recherche ,cliniques privées: • Couverture sanitaire ,centre médecine de base , PMI , médecine de pointe (équipement , chirurgie cardio-Vasculaire greffe d’organe ,amélioration des indicateurs de santé) • Industries pharmaceutiques : Pharmacie Centrale , Siphat , Adwya,SAIPH,Medis,Sanofi - Aventis • Organismes de Sécurité sociale : CNSS(1944,1958,1960),CNRPS(1959 ,1975) • autres Assurances :mutuelle et services médicaux des sociétés nationales ,banques ,assurances groupes. • A partir du 1Juillet 2007 : CNAM.

7. 1 Juillet 2007 : Entrée en vigueur de la CNAM • Consolidation des acquis sociaux • Convention des Médecins, Pharmaciens, Laboratoires d’analyses, des Chirurgiens Dentistes et para médicaux. • Remboursement dans le public & privé • des actes • des médicaments et des hospitalisations,accouchement • Remboursement sur le générique le « moins disant » et bio équivalent. • Substitution et responsabilité du pharmacien

8. LE MEDICAMENT • Définition • « On entend par médicament, toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. »

9. LE MEDICAMENT • Définition • Spécialité pharmaceutique : « tout médicament préparé à l'avance, présenté sous un conditionnement particulier et caractérisé par une dénomination spéciale. » • Des contraintes réglementaires régissent la mise sur le marché de ces biens de santé, afin d'assurer leur qualité, leur efficacité et leur innocuité. • L'acte de naissance de la spécialité pharmaceutique est une décision administrative : L'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)

10. LE MEDICAMENT • Un produit de consommation particulier • 1- Il a une vocation de santé publique: c'est un produit réglementé qui n'est pas soumis aux mêmeslois de l'offre et de la demande qu'un produit de consommation courante. • 2- Il a un mode de financement spécifique: dans le cadre de la solidarité collective, les organismes de protection sociale peuvent prendre en charge une partie ou la totalité de la dépense pharmaceutique.

11. LE MEDICAMENT • Un produit de consommation particulier • 3- C'est un produit actif nécessaire à la santé, mais qui peut comporter des risques : c'est pourquoi la totalité du cycle (production, dispensation, récupération) du médicament est très étroitement encadrée et confiée à la responsabilité de pharmaciens. • 4- C'est un bien industriel: il est fabriqué par des entreprises dont la rentabilité est coûteuse.

12. LE MEDICAMENT • Les particularités du médicament entraînent un certain nombre de codifications : • 1- Le médicament, l'information qui l'accompagne, sa production, sa distribution, sa prescription, sa dispensation ainsi que son utilisation sont soumis à une réglementation rigoureuse. • 2- L'industrie pharmaceutique qui gère la recherche, le développement et la fabrication des médicaments est soumise à des règles de bonnes pratiques.

13. LE MEDICAMENT • Les particularités du médicament entraînent un certain nombre de codifications : • 3- La dispensation fait suite à une prescription médicale.Le médecin et/ou le pharmacien vérifient le bien-fondé de la prise du médicamentet indiquent au patient • les conditions de bonne utilisation • et la posologie à respecter (durée du traitement, nombre et modes de prises...). • précise, le cas échéant, les interactions pouvant se produire avec d'autres médicaments ou substances (alcool...) et la survenue éventuelle d'effets indésirables.

14. LE MEDICAMENT • Les particularités du médicament entraînent un certain nombre de codifications : • 3- Une notice obligatoire est incluse dans chaque boîte les mentions réglementaires : • la Dénomination Commune Internationale (DCI) ; • le nom du laboratoire et du fabricant ; • la composition ; • date de fabrication et expiration • les précautions d'emploi ; • le mode d'emploi et la posologie ; • elles informent également l'utilisateur sur les règles de bon usage du médicament  et les conditions de sa conservation.

15. LE MEDICAMENT • Le mauvais usage du médicament • 1- L’automédication « sauvage » • 2- La mauvaise observance • 3- Le dopage dans le sport • 4- L’utilisation des médicaments comme Stupéfiant ou « Drogue »

16. Chronologie INNOVATION THERAPEUTIQUE

17. Chronologie INNOVATION THERAPEUTIQUE

18. Chronologie INNOVATION THERAPEUTIQUE

19. LE MEDICAMENT • Les avancées thérapeutiques ont largement amélioré l'espérance de vie et le niveau de santé. • Elles sont le fruit des investissements de recherche en croissance continue, conduits par l'industrie du médicament.

20. LE MEDICAMENT • De 100 000 molécules criblées - 10 feront l'objet d'un dépôt de brevet et 1 : Médicament Princeps parviendra à passer toutes les étapes de tests et d'essais cliniques, • le chemin de l'innovation est long jusqu'au malade (12 ans en moyenne), complexe et coûteux. • La mise au point d'une nouvelle molécule ou Princeps représente un investissement d'environ 1,4 Milliards DT.

21. LE MEDICAMENT • Le brevet, essentiel au financement de la recherche, permet de protéger l'innovation pendant 20 ans. • Il peut être prolongé d'une durée maximale de 5 ans par un Certificat Complémentaire de Protection. • Le brevet débute dès que la molécule (princeps) est identifiée. • Ainsi en Médecine et dans l’Industrie Pharmaceutique les découvertesappartiennent à l’humanité au bout de 20 ans

22. Le brevet, essentiel au financement de la recherche, permet de protéger l'innovation pendant 20 ans. • Il peut être prolongé d'une durée maximale de 5 ans par un Certificat Complémentaire de Protection. Le brevet débute dès que la molécule est identifiée. Série de tests préclinique et clinique qui s’étendent sur une dizaine d’années… Démarches pour obtenir l’AMM. Ainsi le médicament ne serait donc en réalité protégé par le brevet qu’une dizaine d’années

23. LE MEDICAMENT • Donc lorsqu'un laboratoire met au point un médicament, il garde l'exclusivité de sa commercialisation jusqu'à l'expiration du brevet et jusqu'à l'expiration de la durée de protection des données de l'AMM; • une copie du produit originalpeut ensuite être développée et commercialisée par un autre laboratoire. • On l'appelle médicament générique.

24. LE MEDICAMENT GENERIQUE • Les médicaments générique sont des copies de médicaments princeps tombés dans le domaine publique, contenant la même quantité de principe actif et présentés sous la même forme pharmaceutique. • Ces médicaments doivent être des équivalents thérapeutiques au produits princeps et sont de ce fait interchangeables. • Ils doivent en outre présenter un avantage économique. » • Article 6 arrêté Ministre SP du 10 septembre 1996 & comité ad’hoc 1999

25. LE MEDICAMENT GENERIQUE • Les freins aux Génériques • Qualité douteuse ? • Absence de contributions pour la recherche ? • Prix faibles ?

26. LE MEDICAMENT GENERIQUE Les freins Génériques et qualité Produit efficace si • 1 – Etude de Bioéquivalence • 2 – Qualité de la MP • 3 – Conditions de Fabrication

27. 1 – Bioéquivalence Par définition : • un médicament doit apporter au patient avec chaque unité de prise, la dose correctenécessaire et attendue pour soigner sa pathologie. • Cette qualité doit se vérifier de façonreproductible tout au long de la vie du produit, depuis sa libération jusqu’à la fin de la durée de sa validité. Source OMS

28. Biodisponibilité et Bioéquivalence La biodisponibilité est un attribut important des formes pharmaceutiques orales des médicaments à effets systémiques. La biodisponibilité est définie comme 1- la fraction de la dose de médicament absorbé qui pénètre dans la circulation générale 2- etla vitesse à laquelle s'effectue ce processus

29. Biodisponibilité et Bioéquivalence Dans certains cas, l'excrétion urinaire du médicament, de ses métabolites, ou des deux peut être utilisée pour calculer la biodisponibilité et établir la bioéquivalence. S'il est impossible d'effectuer une étude de biodisponibilité fondée sur une méthodologie adéquate, on peut recourir à d'autres études et notamment l'équivalence thérapeutique établie au moyen d'études cliniques.

30. Biodisponibilité et Bioéquivalence Exceptions exigeant la modification de la méthodologie Formes pharmaceutiques à libération modifiée Pharmacocinétique complexe ou variable Cinétique non linéaire, Effet important du premier passage hépatique (supérieur à 40 p. 100), Paramètres cinétiques variables attribuables à des phénotypes génétiques différents, Effets stéréochimiques comme une inversion in vivo de la configuration Demi-vie efficace de plus de 24 heures (Fluoxétine + 36h).

31. Biodisponibilité et Bioéquivalence Les données des essais permettent d'établir une courbe de la concentration du médicament dans le plasma, le sang ou le sérum en fonction du temps. De cette courbe sont calculés plusieurs paramètres pharmacocinétiques importants, SSC : la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps : permet d'estimer la quantité de médicament absorbée dans la circulation générale C max : la concentration maximale observée t max est le temps auquel Cmax est atteint (qui reflète la vitesse d'absorption)

32. C max Courbes de concentration en fonction du temps (sujet A) t max SSC

33. Biodisponibilité et Bioéquivalence Si «Bioéquivalence» Mêmes effets systémiques que le produit de référence lorsqu'il est administré à des malades dans les conditions précisées sur l’AMM. Sécurité et efficacité et économie.

35. A / DILACOR 4mg B/ CORVASAL 4mg Courbes de concentration en fonction du temps C max SSC t max

36. A / Métabolite DILACOR 4mg B/ MétaboliteCORVASAL 4mg Courbes de concentration en fonction du temps C max SSC t max

37. Biodisponibilité et Bioéquivalence Produits d'essai et de référence sont ainsi bio équivalents si : Leur forme galénique (présentation) est la même S'ils contiennent la même dose des mêmes Prencips Actifs Et si les profils du médicament, et ou de ses métabolites sont semblables.

38. … Coût ? Comme on peut l’imaginer : Le Coût de l’étude de bioéquivalence dans des centres agrées varie de 65 000$ à 150 000$ l’essais sur un échantillon de 20 volontaires.

39. LE MEDICAMENT GENERIQUE 1/ Attitudes des Patients ? • Un des principaux freins semble provenir de l’attachement de certain à leur traitement. Ils craignent qu’un changement de conditionnement, de couleur, ou de nom du médicament n’ait une mauvaise influence sur le résultat de leur traitement. • C’est souvent le cas avec les produits pour les pathologies chroniques, où les patients refusent la substitution de peur de remettre en cause un équilibre déjà fragile. 2/ Attitudes des Médecins ? Attachement aux médicaments princeps ? préjugés sur les génériques ? influences des laboratoires ? manqued’informations objectives?

40. LE MEDICAMENT GENERIQUE • Ces réticences, ces effets psychologiques, ne proviendraient -ils pas d’un manque d’information et de communication scientifique autour du générique ? • Il faut alors faire disparaître les craintes des patients : Parune relation triangulaire de confiance à instaurer entre : Médecin – Malade - Pharmacien. • Rôle que doit jouer en premier l’industrie pharmaceutique pour que le générique entre dans les mœurs et soit enfin perçu tant par les pharmaciens que par les médecins et les patients comme un médicament comme les autres.

41. LE MEDICAMENT GENERIQUE • Il faut rappeler que la qualité du générique est désormais garantie par le label que constitue l’obtention d’AMM. • L’AMM est obtenue après évaluation de plusieurs comités d’Experts … identique à celle des princeps : • Dossier Matière Première (MP – DMF) • Dossier de fabrication (Processus de fabrication depuis le début à fin : produit fini - Validation) • Dossier de Contrôle : MP – Produit semi fini – Produit Fini - Validation) • Dossier Stabilité • Certificat BPF • Bioéquivalence

42. LE MEDICAMENT GENERIQUE • La Tunisie pour tracer et contrôler la qualité des médicaments s’est dotée de structures compétentes et reconnues par L’OMS et le CIO. • Centre National de la Pharmacovigilance • Direction de la Pharmacie et du Médicament • Laboratoire Nationale du Contrôle du Médicament • Direction Générale de l’Inspection Pharmaceutique • Comité National d’Ethique • Laboratoire Nationale du Contrôle Antidopage Garantir la Qualité du médicament vendu en Tunisie

43. LE MEDICAMENT GENERIQUE • 2- Qualité : Matière Première • Le principe actif rigoureusement identique qualitativement et quantitativement au princeps. • Conformité aux Bonnes Pratiques de Fabrication BPF ou GMP • Pharmacopée(EUR, US, Jap, GB) • DMF : Drug Master File • AMM de la MP (matière première - Principe Actif) • Mode de Synthèse et de fabrication de la MP • Contrôle de sa qualité et dosage des impuretés

44. LE MEDICAMENT GENERIQUE • DMF • Le DMF, équivalent de l’AMM,lie le fournisseur au fabricant qui est informé de toutes modifications. • Le fournisseur communique pour cela des informations confidentielles relevant du « know how » industriel • au fabricant : lui permettant de vérifier la qualité : partie ouverte « open part » • aux autorités d’enregistrement DPM & LNCM : lui permettant de contrôler la qualité : partie fermée « closed part »

45. LE MEDICAMENT GENERIQUE • Qualité totale : Surtout sur Matière Première • le type de la Matière Première Exemple : Forme cristalline ?ou Amorphe • Exemple de l’Atorvastatine cristalline • Activité identique à l’amorphe • Mais impuretés de la cristalline moins nombreuses

46. Amorphe

48. & Torva@

49. AMM & GÉNÉRIQUE Ainsi, l’AMM engage le fabricant a : 1- Ne pas changer de fournisseur de matière active sans avoir fourni aux autorités un nouveau D.M.F et une validation… • 2- Informer l’utilisateur sur lesexcipients à effet notoire : • Excipients allergisants : huiles d’arachide, dérivés mercuriels, colorants, • Excipients contre indiqués dans certains cas d’intolérance : aspartam, fructose, lactose, • Excipients apportant une valeur énergétique : Saccharose, Glucose, Éthanol, Sodium et Potassium

50. LE MEDICAMENT GENERIQUE • 1- Matière Première - Conclusion : DMF • « Oui », sources d’approvisionnement multiples, de rapport qualité / prix très variable en fonction de la présence ou absence du dossier DMF • De plus, les standards de qualité demandés aujourd’hui par les autorités de santé (DPM & LNCM) sont très élevés et garantissent une conformité aux normes en vigueur les plus strictes.