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HCSBA, 21 de Marzo, 2014

Actualizaciones en complejo esclerosis tuberosa. Dra. Francisca López Neuróloga infantil. Dra. Carla Rubilar P. Becada Neuropediatría. HCSBA, 21 de Marzo, 2014. Ruta de presentación. Introducción Manifestaciones clínicas Actualización de criterios diagnósticos (2013)

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  1. Actualizaciones en complejo esclerosis tuberosa Dra. Francisca López Neuróloga infantil Dra. Carla Rubilar P. Becada Neuropediatría HCSBA, 21 de Marzo, 2014

  2. Ruta de presentación • Introducción • Manifestaciones clínicas • Actualización de criterios diagnósticos (2013) • Fisiopatología y genética • Nuevas opciones terapéuticas Inhibidores de mTOR • Manejo de epilepsia en CET Evaluación para cirugía de la epilepsia • Nuevas recomendaciones para seguimiento (2013)

  3. Introducción • El complejo esclerosis tuberosa (CET) es un trastorno neurocutáneo de base genética autosómico dominante • Se caracteriza por afectación multisistémica, con formación de hamartomasen diversos órganos: cerebro, corazón, piel, ojos, rinón, pulmón e hígado • El fenotipo es muy variable y la penetrancia 100% • Incidencia: 1 en 6.000 RN, 1 en 8.000 adultos • Hombres y mujeres son afectados por igual Lancet2008; 372: 657–68 Pediatrics2011 Jan;127(1):e117-25.

  4. Clínica • El fenotipo es muy diverso, incluso en pacientes que presentan la misma mutación • La expresión clínica presenta una estrecha relación con la edad Lancet 2008; 372: 657–68 Pediatrics2011 Jan;127(1):e117-25.

  5. Neurológico • Sobre el 85% de los niños con CET presentacompromiso del SNC: • Epilepsia • Déficitcognitivo • Trastornosconductuales • Autismo Lesiones cerebrales asociadas a CET • Túberes corticales • Nódulos subependimarios (SEN) • Astrocitomasubependimario de células gigantes (SEGA) • Anomalías de sustancia blanca ChildsNervSyst (2010) 26:1495-1504 Lancet 2008; 372:657-68 Pediatrics2011 Jan;127(1):e117-25.

  6. Túberes corticales • Presentes en 88-100 % de los pacientes con CET • Se producendurantelassemanas 7-12 de gestación • Nódulos lisos, blanquecinos, con apariencia de giros agrandados • Número y forma variable • Habitualmente supratentoriales (15% cerebelar) RM fetal: puedenobservarsedesdelas 20-26 semanas Ecografía: los túberes son hiperecogénicos en lactantes RM fetal, 27 sem de gestación SEN y túberes Barkovich. Pediatricneuroimaging. Fifth edition. 2011 Lancet 2008; 372:657-68

  7. Túberescorticales • RM cerebral: • Predominantementesubcorticales • Margeninternopocodefinido • T1: iso-hipointenso en niños • T2: hiperintesos en niños • FLAIRmuy sensible paradetectartúberes • No malignizan • Sufrendegeneraciónquística o calcificación • Dg. Diferencial: neoplasias o displasia cortical focal IIB Barkovich. Pediatricneuroimaging. Fifth edition. 2011 Lancet 2008; 372:657-68 Pediatrics2011 Jan;127(1):e117-25. Folia Neuropathol 2010; 48 (3): 139-149

  8. Nódulossubependimarios • 80-98% de los pacientes • Hamartomasque se desarrollandurante la vida fetal • Lesionesnodularesirregulares, <1 cm en eje mayor, aislados o en filas • Tienden a ubicarse en la superficie ventricular de los caudados • Usualmenteasintomáticos • RNM: lesionesisointensas en comparación con la SG • Visibles en TAC si hay calcificación • Ecografía: masaecogénicasubependimaria FR paraevolucionara ASCG - Nódulos > de 5 mm - Cerca del agujero de Monro - No calcificadas - Captación de gadolinio - Casosfamiliares Barkovich. Pediatricneuroimaging. Fifth edition. 2011 Folia Neuropathologica2010; 48/3

  9. Astrocitomasubependimario de célulasgigantes (SEGA) • 5-10% de los pacientes • Neoplasiabenigna, la malignizaciónesinfrecuente • Tamaño > 12 mm es muy sugerente de SEGA, sin embargo el mejor criterio es aumento de tamaño en imágenes seriadas • Usualmentesituadocerca del agujero de Monro • Se diferencian de los SEN porsutamaño y tendencia a crecer • Puedeprovocarhidrocefalia y HTEporoclusión del agujero de Monro Barkovich. Pediatricneuroimaging. Fifth edition. 2011 Folia Neuropathologica2010; 48/3

  10. Anomalías de sustancia blanca • Islotes desorganizados de neuronas y células gliales en la sustancia blanca adyacente a los túberes • Presencia invariable en pacientes con CET • Representan áreas de hipomielinización y células heterotópicas • Existen diferentes patrones: • Bandas rectas o curvilíneas con extensión radial desde la corteza hasta el ventrículo • Lesiones en forma de cuña • Focos de conglomerados inespecíficos • Bandas radiales cerebelares T2 FLAIR axial. Lesiones hiperintensasradiadas hacia el borde ventricular Barkovich. Pediatricneuroimaging. Fifth edition. 2011 Folia Neuropathologica2010; 48/3

  11. Epilepsia • Hasta en 80 – 90 % de los pacientes • 1/3 epilepsiarefractaria a pesar de tto. farmacológico y quirúrgico • Asociada a trastornosconductuales y del neurodesarrollo • Fisiopatología: • Desbalance GABA / glutamato • Neuronas de túberes con actividadepileptogénicaintrínseca • Alteración de la conectividadcórtico/subcortical • Inicio en el 1º año de vida, frecuentesíntoma de inicio • Crisis másfrecuentes: crisis focalesyespasmosinfantiles(20-30%) • EEG: • Descargasfocales o multifocaleshasta en 75% de los casos • Generalizandurantesueño REM • Puede o no tenercorrelatoclínico ChildsNervSyst (2010) 26:1495-1504 Lancet 2008; 372:657-68

  12. Neuropsicológico • >50% tienen DI • 30% RM profundo • Variables asociadas a mayor déficitcognitivo: • Crisis epilépticasrefractarias • MutacionesTSC2 • Localización de túberes • Iniciotemprano de las crisis Discapacidadintelectual (DI) Trastornos del espectroautista 25 a 50% de los niños Asociados a disfuncióncerebelosa Másfrecuentes en pacientes con túberesfrontales y temporales MutaciónTSC2 Trastornos de conducta y atención Lancet 2008; 372:657-68

  13. Máculas hipomelanóticas Dermatológico • Manifestacióncutáneamáscomún (90-98 %) • Lesiones en “hoja de fresno” en tronco, glúteos y escápulas • Se puedenpresentardesde el nacimiento • Pueden ser el únicotipo de lesionescutáneas en la infancia • Se visualizanmejor con luz UV (lámpara de Wood) Lancet 2008; 372:657-68

  14. Angiofibromas Dermatológico • 80% de los > 5 años • Aparecen a los 3-4 años • Nóduloshamartomatososbilaterales de tejido vascular y conectivo • Color pardorojizo • En surconasolabial, nariz, mejillas y mentón (en mariposa) Lancet 2008; 372:657-68

  15. Placas de Shagreen Dermatológico • 54% de los > 5 años • Aparecen a los 10 años • Hamartomas de tejidoconectivo • Placassolevantadas, firmes, borde irregular • Ubicación: regiónlumbosacra, tronco y EE • Frecuenciaaumenta con la edad Lancet 2008; 372:657-68

  16. Fibromas ungueales Dermatológico • 36% de los pacientes • Angiofibromas con pococomponente vascular • Café-amarillento • En algunosniñospuedeaparecer en periodo neonatal Placafibrosacefálica Entre los 15 a 29 años Mujeres > hombres Tienden a crecer Másfrecuentes en ortejosquededos Lancet 2008; 372:657-68

  17. Hipoplasia esmalte dentario Fibromas gingivales Dermatológico • Pits dentales en aprox 90% de los pacientesvs 9% población general • En incisivos y caninos 50-69% de los pacientes Nódulosfibrosospequeños en cavidad oral Puedenaumentar con fenitoína Lancet 2008; 372:657-68

  18. Rabdomiomas cardiacos Cardiaco • Común en feto y RN con CET • 3-25 mm de diámetro • Localizados en lasparedesventriculares • Varios, usualmenteasintomáticos • En fetopuedecausararritmia, hidrops no inmune o muerte • Puedecausararritmias, obstrucciónflujo de salida o enfermedadcardioembólica • Suelenregresarcompletamentedurante la infancia Lancet 2008; 372:657-68

  19. Angiomiolipomas renales Quistes renales Renal • Las complicacionesrenales son la principal causa de muerteasociada a CET • 70-90% de los adultos y 16% de los niños <2 años • Vasosanómalos, músculoliso y tejidoadiposo • Bilateral y múltiple • >4 cm: > riesgo de sangradoespontáneo • Generalmenteasintomáticos • PKD1(riñónpoliquístico) puedellevar a insuficiencia renal en adultezprecoz Lancet 2008; 372:657-68. Mayo ClinProc 1991; 66: 792–96.

  20. Hamartomas retinales Oftalmológico • 40-50% de los pacientes • Aparición a cualquieredad, puede ser precoz • Tipos: • Plana, asalmonada, semitransparente, cercana al polo posterior • Multinodular, calcificada, opaca • Mixta • Manifestaciones no retinianas • Angiofibromasde los párpados • Estrabismo no paralítico • Colobomas • Despigmentaciónparcial del iris Lancet 2008; 372:657-68

  21. Linfangioleiomiomatosis Angiomiolipomas hepáticos Pulmonar • 1-3% de los pacientes • Enf. pulmonarquísticaporproliferaciónmúsculoliso alveolar y destrucciónquística del parénquimapulmonar • Generalizado y progresivo • En mujerespremenopáusicas • Mal pronóstico • Esporádica o relacionado a CET • Pocofrecuentes • Múltiples y bilaterales • Asintomáticos, de lento crecimiento • Máscomún en edadadulta (23-45%) y sexofemenino • Precedidosporaparición de angiomiolipomasrenales Lancet 2008; 372:657-68

  22. Serie de 40 pacientes con CET HCSBA Servicio de Neuropsiquiatría Infantil Hospital San Borja Arriarán

  23. Resultados Servicio de Neuropsiquiatría Infantil Hospital San Borja Arriarán NODULOS SUBEPENDIMARIOS ASTROCITOMA DE CELULAS GIGANTES TUBER CORTICAL

  24. Resultados Servicio de Neuropsiquiatría Infantil Hospital San Borja Arriarán

  25. Actualización de criterios diagnósticos

  26. Actualización de criterios diagnósticos • Criterios diagnósticos clínicos no habían sido actualizados desde 1998 • En 2012 se reunió el grupo de consenso internacional de CET para actualizar criterios • Participaron 79 especialistas de 14 países, organizados en 12 comisiones PediatricNeurology49 (2013) 243e254

  27. Actualización de criterios diagnósticos PediatricNeurology49 (2013) 243e254

  28. Recomendación de Panel de Genética • La identificación de mutaciones patogénicas en TSC1 o TSC2 es criterio independiente y suficiente para el diagnóstico o la predicción de CET independiente de los criterios clínicos • Implementar seguimiento y tratamiento precoz • Mutación patogénica: • Previene síntesis proteica • Inactiva la función de TSC1 ó TSC2 • Mutación missense que afecta la función proteica en evaluaciones funcionales • En 10-25% de los pacientes con CET no se identifica mutación • Si se conoce alguna mutación en un familiar afectado, el estudio de esa mutación tiene alto valor predictivo para los familiares • PediatricNeurology49 (2013) 243e254 • www.lovd.nl/TSC1, www.lovd/TSC2

  29. Cambios en criterios clínicos • Manifestaciones dermatológicas y dentales: • Incluye número, tamaño y cambio en nomenclatura • Máculas hipomelanóticas (≥3, al menos 5 mm de diámetro) • Angiofibromas (≥3) o placa fibrosa cefálica • Fibromas ungueales (≥2) (se eliminó no traumático) • Parche de Shagreen(se eliminó nevus de tej. conectivo) • Pits dentales (≥3) • Fibromas intraorales (≥2) (gingivales, boca, labios, lengua) Placa fibrosa en cara y cuero cabelludo Angiofibromas Máculas hipomelanóticas PediatricNeurology49 (2013) 243e254

  30. Cambios en criterios clínicos • Manifestaciones de SNC • Se establece criterio de “Displasias corticales” que incluye túberes y líneas de migración radial de sustancia blanca cerebral • Quistes óseos • Eliminado por baja especificidad y frecuencia en CET RM T2: Túberes y líneas de migración radial PediatricNeurology49 (2013) 243e254

  31. Cambios en criterios clínicos • Manifestaciones pulmonares: • Angiomiolipomas renales y LAM estén presentes en un paciente con sospecha de CET  juntos se considerarán 1 criterio mayor • Manifestaciones renales: • Angiomiolipomas ≥ 2 (se eliminó renal) TC tórax: LAM TC abdomen: Múltiples angiomiolipomas PediatricNeurology49 (2013) 243e254

  32. Cambios en criterios clínicos • Manifestaciones endocrinológicas: • Diversos hamartomas en sistema endocrino: angiomiolipoma adrenal, adenoma tiroideo papilar, angiomiolipomas o fibroadenomas en hipófisis, páncreas o gónadas • Alteraciones descritas se agrupan en “hamartomas no renales” • Manifestaciones gastrointestinales: • Angiomiolipoma hepático (10-20% de los pacientes) queda incluido en categoría “Angiomiolipomas” • Se elimina pólipo rectal hamartomatosopor su baja especificidad para CET y porque queda incluido en “Hamartomas no renales” PediatricNeurology49 (2013) 243e254

  33. Actualización de criterios diagnósticos • El cambio más importante fue la inclusión de resultado de estudio genético • Reducción de las categorías diagnósticas • 1998: 3 (posible, probable, definitivo) • 2013: 2 (posible y definitivo) • Cambios menores en criterios clínicos para clarificación y simplificación • 1998: 11 criterios mayores y 9 menores • 2013: 11 criterios mayores y 6 menores PediatricNeurology49 (2013) 243e254

  34. Diagnóstico ¿Estudio de mutaciones? • El estudio genético permite conocer la mutación exacta que ocasiona el trastorno • Podría identificar pacientes con diferentes grados de riesgo para particulares complicaciones • Utilidad clínica del estudio de DNA: • Confirmar diagnóstico (niños pequeños) • En familias afectadas en que existe un caso esporádico permite descartar la condición de riesgo • 2% de los padres no afectados puede presentar mosaicismo gonadal y tener riesgo para el próx. hijo • Diagnóstico prenatal (padre con mutación conocida) Lancet 2008; 372: 657–68

  35. Fisiopatología y genética

  36. Fisiopatología y genética • En 85-90% de los pacientes con CET se detectan mutaciones en 1 de los genes supresores de tumor TSC1 o TSC2,que codifican para las proteínas hamartina y tuberina respectivamente • 2/3 de los casos son esporádicos • Mutaciones en TSC2 son más frecuentes (940) que TSC1 (295) (HGMD 20.03.2014) • Las mutaciones de TSC2 son cinco veces más frecuentes que en TSC1 en casos esporádicos, sin embargo, la tasa es 1:1 en los casos familiares • Casosesporádicos con mutaciones en TSC2tienden a presentar un fenotipomásseverocon unaaltafrecuencia de discapacidadintelectual, convulsiones de inicioprecoz y compromiso renal extenso Lancet2008; 372: 657–68 Pediatrics2011 Jan;127(1):e117-25 European Journal of Human Genetics (2006) 14, 1065–1073

  37. Fisiopatología y genética • 307 variantes alélicasde TSC1, y 1061 de TSC2 • 2-3%: grandes deleciones genómicas TSC2 que afectan a gen adyacente PKD1 (enfermedad renal poliquística tipo 1) Lancet2008; 372: 657–68 Allelicvariantshttp:// chromium.liacs.nl/LOVD2/TSC/home.php.

  38. Fisiopatología y genética • No se logra identificar mutación en 10-15% de los casos • Métodos poco sensibles, mutaciones en promotores o regiones intrónicas, loci causante adicionales Curr Genomics. 2008 Nov;9(7):475-87.

  39. Fisiopatología y genética Curr Genomics. 2008 Nov;9(7):475-87.

  40. Fisiopatología y genética • Es difícildeterminarsicambios en la secuencia son patogénicosyaque ambos genes presentan un grannúmero de polimorfismos • Se han reportado polimorfismos que no inhiben la función de TSC1-TSC2 y por lo tanto no causan CET • Necesidad de estudio de polimorfismos en la población al detectar alteraciones de estos genes Fragmento de cDNA de TSC2 http://www.ensembl.org/ Curr Genomics. 2008 Nov;9(7):475-87.

  41. Fisiopatología y genética mTOR: Mammalian target of rapamycin RHEB: Ras homologue enriched in brain mTOR es estimulado por RHEB RHEB está activo unido a GTP Funciones del complejoHamartina/Tuberina1. Regulación del ciclocelular2. Regulaciónmorfologíacelular3. Regulacióncrecimientocelular 4. Desarrollo cortical Iniciación de traducción (eIF4E) Activasubunidad 6 ribosomal Lancet 2008; 372: 657–68

  42. Fisiopatología y genética Formación de tumores • Requiereinactivación de ambos alelos de TSC1 o TSC2 • LOH: Loss of heterozigosity • Existe mayor evidencia de LOH en angiomiolipomasrenales y menor en SEGA • Hay tumores sin evidencia de LOH (túberescorticales)¿Haploinsuficiencia? • En AML renal y LAM esporádica se hanencontradomutacionessomáticasidénticas ¿migración de célulasmutantes? 2nd hit 1 alelo mutado heredado Pérdida de función Lancet 2008; 372:657-68 CurrentGenomics, 2008, 9, 475-487

  43. Nuevas opciones terapéuticas Inhibidores de mTOR

  44. Inhibidores de mTOR: • Revisión de la evidencia sobre el rol de los inhibidores de mTOR en el tratamiento sistémico de diferentes manifestaciones de CET • Everolimus / Sirolimus • Acción antiproliferativa e inmunosupresora Mutaciones en TSC1 o TSC2 Hiperactivación de vía mTOR Alteración de procesos celulares Manifestaciones clínicas de CET

  45. Inhibición de mTORManifestaciones neurológicas: SEGA • Causa significativa de morbi-mortalidad por riesgo de muerte asociada a hidrocefalia aguda • Eficacia probada para reducir volumen de SEGA • Everolimus: uso autorizado en Europa y EEUU para tratamiento de SEGA en candidatos no candidatos a resección Qx curativa • Evidencia de eficacia: • Estudio clínico fase I/II abierto • Estudio fase III (EXIST-1) Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57

  46. Método: • Pacientes entre 0–65 añosprovenientes de 24 centrosde Australia, Bélgica, Canadá, Alemania, ReinoUnido, Italia, PaísesBajos, Polonia, Rusia y EEUU • Pacientesasignadosaleatoriamente en relación 2:1 a Everolimus oral (4·5 mg/m²/día) tituladoparaalcanzarNp de 5–15 ng/mL o placebo • Criterios de inclusión: • Pacientes con diagnósticodefinitivo de CET • Al menos 1 lesión con diámetro ≥ 1 cm. asociadoya sea a crecimientoprogresivo de un SEGA, unanuevalesión ≥ 1 cm o hidrocefalianueva o empeorando • Outcome primario: proporción de pacientes con respuestadefinidacomoreducción de volumen ≥ 50% en relación a volumen basal de SEGA, confirmadamedianteRM a las 8-12 semanas post-tratamiento. Ausencia de nuevos SEGA ≥ 1 cm. o empeoramiento de hidrocefalia

  47. Resultados EXIST-1 117 pacientes asignados aleatoriamente Placebo (n=39) Everolimus (n=78) • Outcome primario • 27 (35%) pacientes del grupoeverolimuspresentó al menos 50% de reducción en el volumen de SEGA versus ninguno (0%) en el grupo placebo (p<0·0001)

  48. Resultados EXIST-1 Eventosadversos: Leves. Ningúnpacientediscontinuótratamientoporeventosadversos. Conclusión: • Los resultadosavalan el uso de everolimuspara SEGA asociado a CET • Eficacia • Seguridad

  49. Inhibición de mTORManifestaciones neurológicas: Epilepsia • Modelos animales: inhibidores de mTOR tendrían efecto antiepiléptico y efecto antiepileptogénico, disminuyendo crisis o incluso previniendo epilepsia • Modelos sugirieren que los efectos beneficiosos sobre crisis se pierden al discontinuar el tto.  inhibidores de mTOR serían agentes epileptostáticos • Estudios clínicos sobre rapamicina en humanos: • Sugieren que al menos tendría efecto anticonvulsivante en CET • La mayoría de los datos vienen de estudios diseñados para evaluar Everolimus en SEGA • EXIST-1: falla en demostrar disminución de crisis luego de 6 meses de tratamiento con everolimus • Reportes de casos aislados: demustran cierta eficacia para reducir crisis con i mTOR Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57

  50. Objetivo: evaluardirectamentesieverolimuspresentabeneficio en el tratamiento de la epilepsiarefractariade pacientes con CET Métodos: • Ensayoclínicoprospectivo, multicéntrico, abierto, fase I/II • Criterios de inclusión: • Pacientes ≥ 2 años con Dg. Confirmado de CET y epilepsiamédicamenterefractaria • Diseño: 4 meses de observación de basal, 4 semanas de ajuste y 8 semanas de mantención • Outcome primario: Porcentaje de pacientes con unareducción ≥ 50% de la frecuencia de crisis entre el fin de la fase de mantencióncomparado con la basal • Outcomes secundarios: evaluarimpacto en EEG, comportamiento y calidad de vida

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