Nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej w oparciu o analizy grupy EPOSS

Nadciśnienie płucnew przebiegu twardziny układowejw oparciu o analizy grupy EPOSS Otylia Kowal-Bielecka Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej • Podstawy patogenetyczne • Diagnostyka i różnicowanie różnych postaci nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej • Metody oceny skuteczności leczenia u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej

Nadciśnienie płucne w twardzinie układowej • Do 50% chorych z twardziną układową • Wysoka śmiertelność

Nadciśnienie płucne - definicja Nadciśnienie płucne rozpoznaje się po stwierdzeniu w tętnicy płucnej wartości ciśnienia przewyższających wartości normalne. średnie ciśnienie w tętnicy płucnejprzekracza 25 mmHgw spoczynku lub wzrasta powyżej 30 mmHg podczas wysiłku.

Choroba płuc Choroba zakrzepowo-zatorowa ↑ciśnienia w kapilarach płucnych ↓O2 Odruchowy skurcz tętnic Choroba tętnic płucnych P L Nadciśnienie płucne = średnie ciśnienie w tętnicy płucnej> 25 mmHg w spoczynku lub > 30 mmHg w czasie wysiłku WHO Niewydolność lewokomorowa

Właściwa diagnostyka różnicowa ma zasadnicze znaczenie dla leczenia nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej P L

Twardzina układowa Duszność NIEWYDOLNOŚĆ LK ŚChP Echo-Doppler Testy czynnościowe płuc (FVC, DLCO) Rtg klatki piersiowej HRCT płuc PFTs: FVC/DLCO > 1.6 Echo: PASP > 35 - 45 mmHg (-) (-) Scyntygrafia perfuzyjno-wentylacyjana AngioCT TĘTNICZE NADCIŚNIENIE PŁUCNE Cewnikowanie prawego serca: Pomiary ciśnień Test z wazodilatatorami

Nadciśnienie płucne w twardzinie układowej 10-50% chorych z twardziną układową Tętnicze (izolowane) nadciśnienie płucne: 8 – 10% chorych z twardziną układową (postać ograniczona o wieloletnim przebiegu)

Przeżycie w nadciśnieniu płucnym w twardzinie układowej Tętnicze nadciśnienie płucne w twardzinie układowej: • 1 rok = 78% • 3 lata = 47%(Condliffe et al. AJRCCM 2009) Przeżycie jest gorsze niż w: • idiopatycznym NP (Kawut et al. Chest 2004) • NP w przebiegu tocznia układowego rumieniowatego (Condliffe et al. AJRCCM 2009) Nadciśnienie płucne w przebiegu ś.ch.p. w twardzinie układowej: • 1 rok = 28%(Condliffe et al. AJRCCM 2009)

W ostatnim dziesięcioleciu nastąpił istotny postęp w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego • Udowodniono skuteczność szeregu leków: • Prostcyklina i analogi prostacykliny (epoprostenol, treprostenil, iloprost) • Blokery receptorów endoteliny (bosentan, sitaxsentan, ambrisentan) • Selektywne blokery fosfodiesterazy (slidenfil)

EULAR recommendationsfor the treatment of systemic sclerosis:a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) Tętnicze nadciśnienie płucne (I) 1. Dwawysokiej jakości randomizowane kontrolowane badania kliniczne wskazują, żebosentan poprawia wydolność fizyczną, klasęfunkcjonalną orazwskaźniki hemodynamiczneu chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Bosentanpowinien być szczególnie mocno rozważany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnegow przebiegu t.u. 2. Dwawysokiej jakości randomizowane kontrolowane badania kliniczne wskazują, żesitaxsentan poprawia wydolność fizyczną, klasęfunkcjonalną orazwskaźniki hemodynamiczneu chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Obecnie, sitaxsentan może również być rozważany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnegow przebiegu t.u.. Kowal-Bielecka O et al. Ann. Rheum. Dis. 2009;68:620-628

EULAR recommendationsfor the treatment of systemic sclerosis:a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) Tętnicze nadciśnienie płucne (II) 3. Jednowysokiej jakości randomizowane kontrolowane badanie kliniczne wskazuje, żesildenafilpoprawia wydolność fizyczną, klasęfunkcjonalną orazwskaźniki hemodynamiczneu chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym Sildenafil może również być rozważany w leczeniuw leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnegow przebiegu t.u. 4. Jednowysokiej jakości randomizowane kontrolowane badanie kliniczne wskazuje, żeepoprostenolw ciągłym wlewie dożylnym poprawia wydolność fizyczną, klasęfunkcjonalną orazwskaźniki hemodynamiczneu chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu t.u. Nagłe przerwanie podawania leku może zagrażać życiu. Dożylnyepoprostenol powinien być rozważany w leczeniu pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnymw przebiegu t.u.. Kowal-Bielecka O et al. Ann. Rheum. Dis. 2009;68:620-628

EULAR recommendationsfor the treatment of systemic sclerosis:a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) Leki, które nie zostały bezpośrednio uwzględnione w rekomendacjach z uwagi na brak dostatecznych badań dotyczących chorych z twardziną układową (uwzględniono publikacje do grudnia 2006) Iloprost (inhalacje): uwzględniony w komentarzu dotyczącym użycia epoprostenolu Treprostenil (podskórnie): uwzględniony w komentarzu dotyczącym użycia epoprostenolu Ambrisentan (doustnie): publikacja ukazała się w 2008 roku Kowal-Bielecka O et al. Ann. Rheum. Dis. 2009;68:620-628

Chorzy z twardziną układową: Badania pierwotne: 16- 25% Subanalizy: 45-80%

Tętnicze nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej • Dotychczas tylko epoprostenol wykazał istotną zamiennie poprawę kliniczną u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (RCT) • Badesch et al. Ann Intern Med 2000;132;425 • W przypadku innych leków efekt terapeutyczny u chorych z twardziną układową/układowymi chorobami tkanki łącznej był nieistotny statystycznie (subanalizy RCT) • Avouac et al. Ann Rheum Dis 2007;67:808 • Brak efektu: • Rzeczywista nieskuteczność leku? • Zbyt mała liczba badanych aby osiągnąć znamienność statystyczną?

Ocena skuteczności leczenia u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej Kowal-Bielecka et al. Rheumatology 2008;47:v39–v41

Konieczne są dalsze badania skuteczności leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego u chorych z twardziną układową Właściwe metody oceny skuteczności leczenia są podstawowym warunkiem prawidłowej interpretacji wyników badań klinicznych OMERACT group (Outcome Measures in Rheumatology) Grupa EPOSS(Expert Panel for Outcome Measures in Pulmonary Arterial Hypertension associted with Systemic Sclerosis) podjęłą się opracowania metod oceny w oparciu o filtr OMERACT

Metody oceny skuteczności leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego Najważniejszym wskaźnikiem oceny skuteczności leczenia jest przeżywalność (śmiertelność) Nie jest to możliwe w warunkach standardowych prób klinicznych Badania hemodynamiczne w czasie cewnikowania serca mają ograniczoną wartość w monitorowaniu leczenia z uwagi na inwazyjny charakter W randomizowanych badaniach klinicznych najczęstszym pierwotnym punktem końcowym jest 6-minutowy test chodu (dystans przebyty w czasie 6 minut): Jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu u chorych z IPAH

Validation of the six-minute walk test according to the OMERACT filter: a systematic literature review Avouac J, Kowal-Bielcka O et al.. for the EPOSS group. EULAR 2008 • Publikacje w języku angielskim: • do stycznia 2007 włącznie • dotyczące co najmniej 5 pacjentów w nadciśnieniem płucnym w przebiegu t.u. • zawierające oddzielną analizę pacjentów z twardzina układową lub, w przypadku populacji mieszanych, co najmniej 45% pacjentów z twardziną układową Definicja tętniczego płucnego: A = w oparciu o cewnikowanie prawego serca, zgodnie z definicja WHO B - D = w oparciu o echo (różne wartości SPAP) 1 = wykluczone co najmniej śródmiąższowa choroba płuc i niewydolność lewokomorowa 2 = możliwość innych postaci nadciśnienia płucnego Spełnienie (lub nie) poszczególnych kryteriów filtru OMERACT wymagają definicji A1

Validation of the six-minute walk test according to the OMERACT filter: a systematic literature review Avouac J et al.. for the EPOSS group. EULAR 2008 Kryteria włączenia spełniło 10 prac, z czego 6 (60%) dotyczyło pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wg. WHO = A1

* Pacjenci z 6MTD<400 m mieli gorsze przeżycie niż pacjenci z 6MTD>400m, ale 6MWD nie był niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu

Limitations to the 6-Minute Walk Test in InterstitialLung Disease and Pulmonary Hypertension in Scleroderma 6 – minutowy test chodu (m), korelacje z sPAP: sPAP < 45 (N = 19, R2 =0.069, p = 0.227) sPAP≥ 45 (N = 14; R2 = 0.383, p = 0.018) Test regresji wieloczynnikowej: NS Garin et al. J Rheumatol 2009;36:330

Validation of Doppler echocardiography as an outcome measure in pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis - Results of a systematic literature analysis by the EPOSS group Kowal-Bielecka O, et al. for the EPOSS group. EULAR 2008 • Publikacje w języku angielskim: • do stycznia 2007 włącznie • dotyczące co najmniej 5 pacjentów w nadciśnieniem płucnym w przebiegu t.u. • zawierające oddzielną analizę pacjentów z twardzina układową lub, w przypadku populacji mieszanych, co najmniej 45% pacjentów z twardziną układową Definicja tętniczego płucnego: A = w oparciu o cewnikowanie prawego serca, zgodnie z definicja WHO B - D = w oparciu o echo (różne wartości SPAP) 1 = wykluczone co najmniej śródmiąższowa choroba płuc i niewydolność lewokomorowa 2 = możliwość innych postaci nadciśnienia płucnego Spełnienie (lub nie) poszczególnych kryteriów filtru OMERACT wymagają definicji A1

Metody oceny skuteczności leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego • Inne niż PASP kryteria Echo • Klasa NYHA • Skale duszności • Natriuretyczny peptyd przedsionkowy • Pogorszenie kliniczne (zgony, hospitalizacje lub konieczność zmiany leczenia z powodu pogorszenia choroby podstawowej) • Ocena jakości życia

Nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej • Występuje często w przebiegu twardziny układowej • Powinno brać pod uwagę przy ocenie klinicznej chorych z twardziną układową • Wczesna i właściwa diagnoza ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego leczenia • Dostępne są leki o udokumentowanej skuteczności w leczeniu pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (głównie idiopatycznym t.n.p)

Nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej • Dotychczas tylko epoprostenol ma udowodnioną skuteczność w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej • Konieczne są dalsze badania dotyczące skuteczności leków u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym • Właściwe metody oceny skuteczności leczenia mają kluczowe znaczenie dla prawidłowej interpretacji wyników badań klinicznych

EULAR recommendations forthe treatment of systemic sclerosis:a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) It should be recognized that “absence of evidence for efficacy” does not imply that “efficacy is absent” Kowal-Bielecka et al. ARD 2009;68:620-628

Nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej w oparciu o analizy grupy EPOSS