Nem esszenciális aminosavak szintézise Aminosavak átalakulásai (lebomlás)

1. Nem esszenciális aminosavak szintézise Aminosavak átalakulásai (lebomlás)

2. A nem esszenciális aminosavak bioszintézise Glucose 3 – Phosphoglycerate Pyruvate Ac – CoA Gly Ser TyrPhe* Cys Met* Ala Glu Asp Oxalo- Citrate acetate -keto- glutarate Succinyl- CoA Glu Gln Arg Pro Gln Glu Citric cycle Asn Glu: „central role”

3. A tirozin (Tyr) bioszintézise Fenilpiruvát COOH C CH2 COOH C = O CH2 Fenillaktát Fenilacetát NH2 H Transzamináz Fenilketonuria: Mentál retardáció (magas Phe szint gátolja a szerotonin bioszintézist, szellemi visszamaradottság). Elmegyógyintézetekben a betegek 1%-a fenolketonuriás volt. Várható élettartam: 25 év Dg: Phe a vérben DNS próba fenilalanin hidroxilázra Th: fehérje mentes diéta (+Phe- mentes aminosavak). IQ ~93 ( ha diéta 1 év után IQ~53) Phe* THB Fenilalanin hidroxiláz O2 DHB H2O COOH C CH2 NH2 H Tyr OH O O H = Tiroxin Melanin Norepinefrin (noradrenalin) Dihidropteridin reduktáz R H N N = R H N H-N H2N N N H Dihidro biopterin (DHB) H2N N N H NAD NADH Tetrahidrobiopterin (THB)

4. A Cys bioszintézise Met H H HOOC – C – CH2 – CH2 – SH HO– CH2 – C – COOH NH2 NH2 Homocystein Ser Homocystin - uria Cystathionine* synthase (PP) H2O H H HOOC – C – CH2 – CH2 – S – CH2 – C – COOH NH2 NH2 Cystathionine H2O NH+4 Cystathioninase (PP) HOOC – C – CH2 – CH3 Cystathionuria ═ H O α - ketobutyrate * In Synthase defect homocystein is accumulated in blood : thrombomodulin in urine: homocystin HS– CH2 – C – COOH Cys NH2

5. A Gly bioszintézise H Ethanolamine HO – CH2 – C – COOH NH2 Ser THF Serine transhydroxy methylase H2O Methylene – THF H – C ═ O COOH NH4 HCO3 Metilén – THF Glyoxylate COOH C – NH2 H2 in liver: Gly - transaminase Gly glyoxylate H – C ═ O COOH oxidation COOH COOH oxalate hyperoxaluria

6. Az aminosavak degradációja Protein 75% Aminosav 25% Katabolizmus Az aminosav felesleg nem raktározódik (mint a zsírsavak és a glukóz): energia forrásként szolgálhat. Az -amino csoportokból urea szintetizálódik (ornitin ciklus). A szénváz a citrát ciklusba kerül.

7. R H – C – NH2 Ornitin- ciklus NH4 COOH Glukóz Citrulin Piruvát Acetil-CoA PEP Ornitin Arg- szuccinát Oxálacetát Citrát Aceto-acetil CoA Arg Szuccinil -ketoglutarát CoA O = NH2 - C - NH2 Urea Citrát kör

8. A nitrogén sorsa N a vizeletben (%): Urea 86 Kreatinin 4.5 Ammonia 2.8 Urát 1.7 Egyéb 5 Ser Thr Májban: Oxidativ dezaminálás Dehidratáz Bélbaktériumok Aminosav -keto-glutarát NADH NH4 Glutamát dehidrogenáz Aminotransferázok Gln -ketosav Glu NAD Aminotransfer Urea Az NH4 (normál szintje 25-40 M vérben) rendkívül toxikus a központi idegrendszerre vizio, tremor, konfuzió kóma halál (pl. súlyos májbetegségek) Az agy rendelkezik glutamin szintetázzal

9. Ammónium eliminálása (Ornitin ciklus) (Krebs and Henseleit*, 1932) „szabad” (bélből) NH4+ + CO2 + 3ATP + H2O + Asp Urea + 2ADP + 2Pi + AMP + PPi + Fumarate Glu H2O NH4+ CO2 Carbamoyl – phosphate synthetase anhydride bond (high transfer potential) 2ATP O O ═ ═ 2ADP Pi O¯ P O C NH2 O¯ + Carbamoyl - P Transfer + Carbamoyl – P used for pyrimidine synthesis is produced by a slightly different mechanism Ornithine

10. Carbamoyl – P Mithochondria Ornithine – transcarbamoylase COOH C – NH2 (CH2)3 N – H C NH2 COOH C – NH2 CH2 COOH Cytosol H H COOH C – NH2 (CH2)3 N H2 H Ornitine Asp Citruline ═ O ATP Hydrolysis NH2 C = O NH2 Arginino succinate – synthetase Ornitine cycle Arginase AMP PPi Pi Pi Urea Condensation COOH C – NH2 (CH2)3 N – H C NH2 COOH C – NH2 (CH2)3 N – H C N H H H2O COOH C – H CH2 COOH HN ═ HN ═ H Arginino – succinase Arg (liáz) Argininosuccinate Fehérjeszintézis H C COOH HOOC C H ═ Fumarate

11. 3 Gln Gln-áz Gln szintetáz Gln- szintetáz Gln-áz ATP HN4  5 -ketoglutarát Glu 4 Ac-CoA 2 Glu-dehid- rogenáz N-acetil-Glu 3 Bél NH4 ( 40%) (20%) 1  2 4 2ATP Karbamoil-P szintetáz CO2 Máj-vér: ( 40%) Asp, Thr, Gly Ser, Glu, Gln O = P - C - NH2 2 4 Ornitin ciklus Urea Karbamoil szintáz (Rate-limiting step)

12. Karbamoil-P Ornitin Urea Bél NO Arg Citrullin Endotel Makrofág Máj: NO hatások: Agy (Ca2+ - függő): neurotransmitter Erek (Ca2+ - függő): vasodilator Makrofág (Ca2+- független): citotoxikus(tumor) Arg-szukcinát Citrullin Bél Vese Citrullin Citrullin Ornitin Glu Gln Arg Endotel Arg Arg Citrullin Szövetek Ornitin poliaminok

13. Glucose Fatty acids AA AA AA Glu PEP Pyruvate Ac – CoA AcAc CoA CO2 NH+4 ketons Citrate α – keto – glu Glu Carbamoyl – PCitruline Oxaloacetate Asp α – keto – glutarate AA Citrát kör Ornithine Arginino succinate Malate Ornitin ciklus AA Fumarate Succinyl – CoA Arg Urea AA AA

14. Nitrogén monoxid szintáz (Mr ~150 000) Arg NH C – NH2 NH2 = BH4 FMN FADH2 NADP Malát O2 Biopterin reduktáz domain CO2 H2O BH2 FMNH2 FAD NADPH Piruvát Arg NH C – N - OH NH2 COOH C – NH2 (CH2)3 N – H C = O NH2 H N-quanidino-hidroxil arginin H = O2 NO Nitrogen monoxid H2O Citrullin Citrullin

15. Az ornitin ciklus enzim defektusai Bármely reakció teljes blokkja összeegyeztethetetlen az élettel; csak részleges blokkok CO2 NH+4 Karbamoil –P – szintetáz I tipusú hiperammonémia Karbamoil - P km Citrullin Citrullinuria Arginino szukcinát – szintetáz Ornitin transzkarba- moiláz II tipusú hiperammonémia (pirimidin metabolitok is emelkedettek) Arginino – szuccinát Ornitin Urea Arginino – szukcináz Argininoszukcinát acidémia Arg argináz Hiperargininémia A cerebrospinál folyadékban hányás, letargia, mentál retardáció NH+4 Glu Gln Th: fehérjementes diéta esszenciális aminosavak keto formái („Ketosteril”)

16. Fate of carbon skeleton in amino acid degradation Amino acids, after deamination, may lead to glucose or ketone body formation; amino acids as energy sources: Ketogenic and glucogenic amino acids Glucose Gly Ser PEP IleLeu Lys Pyruvate Acetyl-CoA Acetoacetate Ketone bodies Ala Cys S2O2 2- Trp Oxaloacetate TrpTyr Phe Asp Asn -ketoglutarát Malate Lys Fumarate Glu Gln Tyr Phe Succinyl-CoA His ProOrn Arg Methylmalonyl-CoA Val Ile Met Thr

17. Catabolism of Phe and Tyr (both ketogenic andglucogenic) Phenylketonuria (PKU) hyperphenilalaninemia I Melanine Epinephrine Thyroxine COOH C CH2 COOH C CH2 NH2 H Phenylalanine hydroxilase (monooxygenase) O2 H2O NH2 H Tyr Tyrosinemia type II Phe -ketoglutarát OH Tyrosine transaminase O = O H Glu = R H = N N N H-N COOH C = O CH2 = H2N Dihydro- pteridine N N H Quinonoid Dihydro- biopterin reductase p-Hydroxphenyl piruvat Tetrahydro- biopterin NADH NAD OH Hyperphenyl- alaninemia II-V

18. COOH C = O CH2 p-Hydroxphenyl piruvat OH O2 Hydroxyphenylpiruvate hydroxilase (a dioxygenase) Homogentisate oxidase CO2 Alcaptonuria CH2 - COOH OH HO Homogentisate O2 O = Isomerase CH3 – C – CH2 - COOH Hydrolase Acetoacetate H HOOC – C = C - COOH H Fumarate

19. Phe és Tyr anyagcsere zavarok

20. Fenilketonuria (PKU) Melanin „klasszikus” O2 Phe- hydroxiláz Tyr- hidroxiláz O2 Tyr Phe DOPA THB  „kofaktoros” Tyr- transzamináz THB DHB Noradrenalin NADH Adrenalin DHB-reduktáz Homogentizinsav  Tirozinémia ( szem és bőr léziók) Homogentizát- oxidáz  Acetoacetát  Alkaptonuria. Benignus:homo- gentizánt a vizeletben, polimerizáció, „pigment arthritis” (Ochronosis) Fumársav

21. THB: tetrahidrobiopterin (BH4) („kofaktoros” - PKU) Tyr- hydroxiláz Tyr DOPA O2 Trp THB DHB Trp-hidroxiláz THB DHB DHB-reduktáz CO2 Arg THB DHB NO-szintáz Szerotonin NO Citrullin PKU: Fenilketonuria

22. Adrenalin Trp-lebomlás

23. Serotonin synthesis COOH C CH2 NH2 H Trp 5 – Hydroxyindole acetate N H - CH2 -COOH O2 HO - THB DHB N H Tryptophane hydroxilase Inhibitors NH+4 (in brain) Mono amine oxidase (MAO) COOH C CH2 CO2 NH2 H O2 Decarboxylase (Vitamin B6) - CH2 –CH2 NH2 HO - HO - N N H Serotonin (5-Hydroxytryptamine) 5 – Hydroxy -tryptophan

24. Serotonin actions Neutrotransmitter: LSD competition (hallucination), Control of temperature, sleep, mood etc. Vasoconstriction Growth hormon secretion Intestinal carcinoma: Argentaffinoma Serotonin 60% of Try (normally 1%) is converted to Serotonin. Decreased NAD production (pellagra symptoma)

25. Hét főbűn (serotonin) Accidia „lustaság, restség” Luxuria „bujaság, kéjelgés” Superbia „gőg, kevélység” Ira „harag, düh” Invidia „irigység, féltékenység” Avaritia „kapzsiság, fösvénység” Gula „torkosság, falánkság” A szerotonin neutrotranszmitter működésének eltérései állhatnak mögötte. Receptor, transzporter, enzim biokémiai és molekuláris genetika Triptofán étrend

26. Catabolism of Ile(both ketogenic and glucogenic) COOH C = O C – CH3 CH2 CH3 COOH C – NH2 C – CH3 CH2 CH3 HS-CoA CO2 NAD NADH C –S - CoA C – CH3 CH2 CH3 O = Isoleucine transaminase H H H Ketoisocaproate dehidrogenase -keto Glu Glu -keto isocaproate Isovaleryl-CoA FAD Ile Isovaleryl-CoA dehydrogenase FADH2 H2O O = C –S - CoA C – CH3 C = O CH3 Dehydrogenase O = C –S - CoA C – CH3 C - OH CH3 O = C –S - CoA C – CH3 CH CH3 H H H = Hydratase NADH NAD H Methylcrotonyl-CoA

27. HS -CoA Thr Met Val O = CH3 – C – S – CoA Acetyl-CoA CH3 CH2 C = O S - CoA COOH C – CH3 C = O S -CoA CO2 ATP H Carboxylase (Biotin) Propionyl-CoA Methyl-malonyl-CoA Methyl-malonyl-CoA- mutase (Vit-B12) COOH CH2 CH2 C - S -CoA O = Succinyl-CoA

28. Catabolism of Val, Thr, Met

29. Cobalamin (Vitamin B12) Coenzyme B12 catalyzes intramolecular rearrangement *: Methylmalonyl CoA mutase H COOH H - C - C – H H C – S – CoA O H COOH H - C - C – H H C – S – CoA O Coenzyme B12 = = Methylmalonyl CoA Succinyl-CoA Ser THF Gly Citrate cycle Porphyrins Heme * also methyltransferase

30. B-12 Vitamin (kobalamin)

31. NH2 N N 6 7 1 5 8 2 4 3 9 N N O¯O¯ O- B – 12 Vitamin (Kobalamin) 5 + O – P – O – P – O- – P – O – CH2 O 1 ═ ═ ═ 4 O O O 3 2 OH OH ATP NH2 N N 6 7 1 5 8 2 4 3 9 N N 5 – CH2 O B-12 - Koenzim Co 1 4 3 2 OH OH

32. Vitamin B12 transports Microorganism Vitamin B12 in Blood in Liver B12- Complex In Ileum Stored B12 Trans- cobalamin II Releasing factor in Stomach Intrinsic factor (kDa 59) B12 Gastrec- tomy ATP Vitamin B12 Transferase Coenzyme –B12

33. If Coenzyme B12 Coenzyme - B12 – Homocys- CH3 - transferase Acidosis Methyl malonate Homocystein Mutase - CH3 Succinyl - CoA Met Neurologic disorder THF -CH3 Citrate cycle „Folate- trap” THF For synthesis of dTMP, purine, pyrimidine, in Erythro- nucleic acids cytes Anemia Heme Th:If transferase defect or B12deficiency, Coenzyme B12 i.m If mutase defect, lethal Th: Coenzyme B12 or vitamin B12

34. Histamine H C CH2 COOH C CH2 CO2 NH2 H NH2 H Histidine decarboxylase N N - H N N - H His Histamine Produced and stored mainly in mast cells. In circulation: Dilation of capillaries : local edema, Decrease of blood pressure, if sever: shock Histamin stimulates HCl secretion Histamin is released in anaphylaxis, allergy Bronchoconstriction Antihistamines Ergot-alkaloid (smooth muscle contraction in uterus) Histamine is inactivated in the liver by methylation and oxidation ( N – methyl, N' – acetyl-histamine)

35. Thyroxin COOH C CH2 NH2 H In blood, T4 is bound to Thyroxine binding-globulin (TBG) (63kDa) Reservoir of T4 (association/ dissociation) T4: Tetraiodothyronine (tiroxin) I I O I I OH In cell TBG – T4 in Blood Thyroid hormon Receptor (40 kDa) T3 in Cell T3 rT3 (reverse: inactive) DNA binding domain Hormon binding domain Several hundreds of thyroid- induced enzymes: O2 consumption, cardiac output, cAMP, CNS excitation, etc. DNA

36. Thyroxine (3, 5, 3’, 5’ –Tetraiodothyronine: T4) Hypothalamus TRH Pituitary Food TSH (28 kDa) I Dehalogenase Thyroid TBG – T4 Hypertrophy (Gravesdisease) T4 ATP I Thyroid peroxidase Tyr Tyr Thyreoglobuline I in blood/thyroid: 1:100 Proteolysis T4 in Blood TBG