doktorska disertacija Tomislav Omrčen Mentor: prof.dr.sc.Eduard Vrdoljak Split, 13. travnja 2011.

1. Bevacizumab i kapecitabin u prvoj liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva – studija faze II doktorska disertacija Tomislav Omrčen Mentor: prof.dr.sc.Eduard Vrdoljak Split, 13. travnja 2011.

2. Epidemilogija • u razvijenim zemljama incidencija 25-35/100 000 • 2008. ,RH: • M – 85/100 000 – 1819 sl. • Ž – 54/100 000 – 1255 sl. • 2008. u RH je umrlo 1855 osoba http://www.hzjz.hr

3. Epidemiologija i etiologija • rizik oboljevanja od raka debelog crijeva raste s dobi • >50% slučajeva raka debelog crijeva dijagnosticira se kod osoba starijih od 70 godina http://www.hzjz.hr

4. Priroda bolesti i prognoza American Cancer Society, Cancer facts and figures - 2003. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2003

5. Liječenje metastatskog raka debelog crijeva - stadij IV • neoadjuvantna sustavna terapija metastatske bolesti • primarna sustavna terapija metastatske bolesti • resekcija udaljenih metastaza • resekcija primarnog tumorskog procesa • radiofrekventna ablacija, krioterapija, kemoembolizacija, palijativna radioterapija, palijativni kirurški zahvat • simptomatsko-suportivno liječenje

6. (R)evolucija u liječenju stadija IV simptomatsko-suportivno liječenje 4-6 bez kemoterapije BSC 11.3 bolus 5-FU/LV Meta-analysis JCO 1998 12.1 infuzijskil 5-FU/LV Meta-analysis JCO 1998 kapecitabin 13.2 5-FU/Lv Van CutsemJCO 2001 14.1 LVFU2 DouillardLancet 2000 14.8 irinotekan + bolus 5-FU/LV SaltzNEJM 2000 17.4 kombinirana kemoterapija irinotekan + infuzijski 5-FU/LV DouillardLancet 2000 19.5 oksaliplatin + infuzijski 5-FU/LV kombinirana kemoterapija+ ciljana terapija Goldberg JCO 2004 20.3 irinotekan + bolus 5-FU/LV + bevacizumab Hurwitz NEJM 2004 sekvencijska kemoterapija 20.6 FOLFOX prvalinija/FOLFIRI drugalinija TournigandJCO 2004 21.5 FOLFIRI prvalinija/FOLFOX drugalinija TournigandJCO 2004 23.5 cetuksima+ CAPOX, prva linija kod K-ras WT 31.5? budućnost? Moosmann JCO 2011 bevacizumab + FOLFIRI / FOLFOXprva linija; bevacizumab + FOLFIRI /FOLFOX druga linija; mjeseci

7. Angiogeneza je uključena u razvoj, rast i metastaziranje tumora Premaligno stanje Maligni tumor Tumorski rast Vaskularna invazija Skrivene metastaze Nove metastaze Avaskularni tumor Angiogeni “preokret” Vaskularni tumor Intravazacija tumorskih stanica Implantacija u udaljene organe Sekundarna angiogeneza Stadiji u kojima angiogeneza ima važnu ulogu u progresiji tumora Preuzeto iz: Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

8. Hipoksija pokreće angiogenezu putem vaskularnog endotelijalnog čimbenika rasta (VEGF) IGF-1 PDGF H2O2 EGF IL-8 BFGF VEGF hipoksija COX-2 NO onkogeni P– P– Pojačana ekspresija (MMP, tPA, uPA, uPAr, eNOS, etc.) P– P– Preživljenje P Proliferacija Migracija Propusnost ANGIOGENEZA

9. Što je VEGF? • ključni posrednikangiogeneze • stimulirarastendotelnih stanica krvnih i limfnih žila • homodimerniglikoprotein • molekularna težina: 45 kDa • četiri vrste molekula • VEGF121 • VEGF165* • VEGF189 • VEGF206 Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25 *najčešći molekularni oblik

10. Ključna uloga VEGF u angiogenezi VEGF-AVEGF-BPlGF VEGF-A VEGF-CVEGF-D VEGF receptor-2 VEGF receptor-1 VEGF receptor-3 – P – P P– – P P– P– P– – P P– – P P– – P ↑migracija, ↑proliferacija, ↑preživljenje, ↑propusnost Angiogeneza Limfangiogeneza Preuzeto iz Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76

11. VEGF povećava propusnost krvnih žila VEGF Ekstracelularni fibrin potiče migraciju endotelnih stanica Porast intersticijskog tlakaslabi dotok O2i lijekova Dolazi do hipoksije i daljnje stimulacije proizvodnje VEGF Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25Jain RK. Semin Oncol 2002;29(6 Suppl. 16):3–9

12. Što je bevacizumab i kako djeluje? • Rekombinantno humaniziranomonoklonsko antitijelo koje se veže na VEGF (izvedeno iz mišjeg anti-VEGF mAb)1 • 93% ljudska, 7% mišja komponenta • prepoznaje sve izoforme VEGF-a • poluvijek uklanjanja iz seruma: 17–21 dan • ne inducira imunološki odgovor u ljudi • ne pojačava toksičnost kemoterapije • bevacizumabse veže na VEGF u cirkulaciji onemogućujući njegovo vezanje na VEGF receptore i time posredno inhibira tirozin-kinazni signalni put 1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9

13. Učinci i korist bevacizumaba Rana korist Kontinuirana korist Regresija postojeće mikrovaskulature Inhibicija neovaskularizacije Normalizacija ostatne mikrovaskulature Posredno smanjuje intersticijski tlak Posredno povećava dotok lijekova

14. AVF0780: Bev + 5-Fu/LV vs 5-Fu/LV u liječenju bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva – faza II • sekundarni ciljevi • OS • QoL i sigurnost • primarni ciljevi • TTP • RR Kabbinavar F, et al. J ClinOncol 2003;21:60–65

15. AVF2107: Bev + IFL u liječenju metastatskog raka debelog crijeva, faza III – ukupno preživljenje Medijan ukupnog preživljenjaIFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs. IFL + bevaciz.: 20.3 (95%CI: 18.5–24.2)HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81)p=0.00003 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Ukupno preživljenje (%) IFL + bevacizumab IFL + placebo 15.6 20.3 0 10 20 30 40 Preživljenje (mjeseci) CI = confidence interval; HR = hazard ratio Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

16. AVF2192: Bev + bolus 5-Fu/LV u 1. liniji metastatskog raka debelog crijeva, faza II:ukupno preživljenje 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Medijan preživljenja: 12.9vs.16.6 mj. HR=0.79, p=0.159 vs.kontrola 5-FU/LV + bevacizumab 5-FU/LV + placebo Ukupno preživljenje (%) 12.9 16.6 0 10 20 30 40 Preživljenje (mjeseci) RR: 26.0% vs. 15.2%, p=0.055 Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697-3705

17. AVF2192: Bev + bolus 5-Fu/LV u 1. liniji metastatskog raka debelog crijeva, faza II:preživljenje bez progresije 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Medijan PFS: 5.5 vs.9.2mjeseci HR=0.50, p=0.0002vs.kontrola Preživljenja bez progresije bolesti (%) 5-FU/LV + bevacizumab 5-FU/LV + placebo 5.5 9.2 0 10 20 30 PFS (mjeseci) Kabbinavar F, et al. J Clin Onc 2005;23:3697-3705

18. Toksičnost bevacizumaba Kabbinavar F, et al. J ClinOncol 2003;21:60–65 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697-3705

19. Razvoj i nastanak kapecitabina • pretvorba u 5-Fu u tumorskom tkivu • peroralna primjena • oponaša kontinuiranu infuzije 5-Fu • bezkomplikacija i.v. terapije • pacijenti preferiraju peroralnu terapiju • kvaliteta života poboljšana jer se terapija prima u kućnim uvjetima Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274–81

20. Kapecitabin se aktivira u tumoru jetra crijevo tumor >> zdravo tkivo kapecitabin kapecitabin KE 5'-DFCR 5'-DFCR CiD CiD 5'-DFUR 5'-DFUR timidin fosforilaza 5-FU 5'-DFCR = 5'-deoksi-5-fluorocitidin; 5'-DFUR = 5'-deoksi-5-fluorouridin; CiD = citidindeaminaza; KE = karboksilesteraza • Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274–81

21. Kapecitabin kao prva linija liječenja metastatskog raka debelog crijeva Van Cutsem E et al. Br J Cancer 2004;90:1190-1197

22. Kapecitabin u prvoj liniji liječenja metastatskog raka debelog crijeva: neželjene posljedice liječenja

23. Kapecitabin u 1.liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva – studije faze II • Feliu i sur., JCO, 2005.

24. Kapecitabin u 1.liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva – studije faze II • Cripps i sur., JCO, 2005.

25. Bevacizumab i kapecitabin u prvoj liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva – studija faze II • prospektivno kliničko istraživanje faze II liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva

26. Cilj istraživanja • Istražiti učinkovitost i podnošljivostkombinacije bevacizumaba i kapecitabina u prvoj liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva u dobi od 70 godina i više

27. Opravdanost ustroja istraživanja • >70% bolesnika s rakom debelog crijeva stariji su od 65 godina • >50% bolesnika s rakom debelog crijeva stariji su od 70 godina • unatoč koristi od sustavne kemoterapije u svakodnevnoj kliničkoj praksi stariji bolesnici se ne liječe optimalno

28. Opravdanost ustroja ispitivanja • bolesnici starije dobi se rijeđe uključuju u klinička istraživanja (do 20% uključenih ispitanika starije od 70 godina; prosjek dobi ispod 60 godina) • komorbiditet • polipragmazija • 40% starijih bolesnika lošijeg su općeg stanja kod postavljanja dijagnoze • fiziološke promjene povezane sa starenjem

29. Opravdanost ustroja ispitivanja • polikemoterapija: učinkovita ali toksična te je manja ukupna korist • kapecitabin: učinkovit u monoterapiji i kombiniranim protokolima, manje toksičan, lako primjenjiv u kućnim uvjetima • bevacizumab: povećava učinkovitost kemoterapije, relativno netoksičan i lako primjenjiv

30. Hipoteza • primjena kombinacije bevacizumaba i kapecitabina kod bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva, a koji su u dobi od 70 godina i više, polučit će značajno bolje rezultate od dosadašnjeg standardnog liječenja metastatskog raka debelog crijeva starijih bolesnika monoterapijom kapecitabinom ili 5-Fu, uz prihvatljivu i usporedivu toksičnost takvog liječenja

31. Ciljevi istraživanja • Primarni cilj: • ukupna stopa odgovora • Sekundarni ciljevi: • preživljenje bez progresije bolesti • ukupno preživljenje • učestalost i ozbiljnost neželjenih posljedica liječenja • učestalost prekida liječenja zbog neželjenih posljedica liječenja

32. Ispitanici i metode • Ispitanici su morali udovoljiti definiranim uključujućim i isključujućim kriterijima: • potpisani pristanak informirane osobe • histološki ili citološki potvrđen rak debelog crijeva • dokaz metastatskog raka debelog crijeva • postojanje barem jedne ciljne lezije • dob ≥ 70 godina • ECOG status 0-2 • zadovoljavajuća funkcija jetre, bubrega i koštane srži

34. Statistički postupci • analiza učinkovitosti - barem tri ciklusa terapije - 40 bol. • parametri sigurnosti - svi ispitanici - 41 bol. • PFS i OS - Kaplan-Meierova metoda • analiza osobitosti ispitanika - deskriptivna statistika • intenzitet doze kapecitabina - za svakog pacijenta iz potpune doze lijeka koja se ordinirala tijekom čitavog trajanja liječenja i izražen je kao srednja tjedna doza (u g/m2/tjedan). • parametri sigurnosti - postotak ukupno evaluiranh ispitanika

35. Rezultati – obilježja ispitanika

36. Rezultati – obilježja ispitanika, komorbiditet

37. Rezultati

38. Rezultati

39. Rezultati – neželjene posljedice liječenja kapecitabinom

40. Rezultati – neželjene posljedice liječenja bevacizumabom • dvije iznenadne smrti: • 1 bolesnik je iznenada umro tijekom sedamnaestog ciklusa liječenja • 1 ispitanik je iznenada umro tijekom drugog ciklusa liječenja, uzrok smrti bio je edem pluća

41. Rezultati – stopa odgovora

42. Rezultati – preživljenje bez progresije bolesti - prosinac 2010: - medijan praćenja: 21.7 mj. (3.6 - 42.03 mj.) - progrediralo 38 ispitanika (93%) - medijan PFS: 11.5 mj. (1.8 – 37.3 mj.)

43. Rezultati – ukupno preživljenje - medijan preživljenja: 21.2mj. (3.6–42.03) - 27 bolesnika (68%) je umrlo

44. Zaključci – učinkovitost

45. Zaključci • kombinacija bevacizumaba i kapecitabina u prvoj liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva je učinkovita • posjeduje povoljan profil neželjenih posljedica liječenja • treba ju razmatrati kao opciju početnog liječenja metastatskog raka debelog crijeva starijih bolesnika • pravu vrijednost iste u ovoj podskupini bolesnika valjalo bi ispitati u kliničkom istraživanju faze III, s većim brojem uključenih ispitanika, te usporedbom s monoterapijom kapecitabinom

46. Zahvaljujem • Prof.dr.sc. Eduardu Vrdoljaku • Vms. Kseniji Romić i Daliji Meštrović • Prof. Dariju Hrepiću • Ing. Vesni Ćapkun