Prise en charge des anomalies métaboliques des patients sous HAART

1. Prise en charge des anomalies métaboliques des patients sous HAART

2. Principales études de prévalence de la dyslipidémie des patients sous traitement antirétroviral (L= longitudinale, X =transversale)

3. Atherogenic dyslipidemia in HIV-infected individuals treated with protease inhibitors. • The Swiss HIV Cohort Study P<0.001 P<0.05 LDL mmol/l Evolution des taux de LDL après instauration d’un IP Periard et al. Circulation 1999

4. Atherogenic dyslipidemia in HIV-infected individuals treated with protease inhibitors. • The Swiss HIV Cohort Study P<0.05 TG mmol/l Evolution des taux de triglycérides après instauration d’un IP Periard et al. Circulation 1999

5. Evolution du bilan lipidique après introduction des IP pour une durée d ’au moins 12 mois 24% 0.001 12% 22% 0.008 mmol/l 0.001 20% 0.001 Petit et al Horm Metab Res 2000

6. Diabète et insulinorésistance • Diabète: 7% HAART versus 0,5% contrôles • Intolérance aux HC: 35% versus 5% • Étude longitudinal RR de diabète 3.1 chez les patients sous HAART vs contrôles • Rôle de l’infection VHC

7. Family history of CHD Previous CVD Smoking Hypertension Obesity Diabetes mellitus Raised total cholesterol Raised triglycerides 0 10 20 30 40 50 60 % de la cohorte D:A:D Prévalence des FRCV dans la Cohorte D:A:D Friis-Moller N, et al.AIDS. 2003;17:1179-1193.

8. Les recommandations concernant la prise en charge des facteurs de risques cardio-vasculaires doit elle s’appliquer aux patients sous HAART

9. 8 Observed Predicted 7 6 5 MI per 1000 years 4 3 2 1 0 0 < 1 1-2 2-3 3-4 4+ Durée de traitement par HAART(années) Prédiction des IDM avec l’équation de risque deFramingham Law MG, HIV Med 2006

10. Facteurs de risque cardiovasculaire à prendre en compte pour l ’instauration d ’un traitement hypolipémiant

12. Stratégie d’utilisation des hypolipémiants • Efficacité théorique sur les anomalies biologiques • Intégrer à la prise en charge des autres FRCV • Associée à la prise en charge hygiéno-diététique • Objectifs recherchés individualisés en fonction des FRCV du patient • Prise en compte des interactions médicamenteuses

13. Principaux hypolipémiants • 2 classes majeures = statines et fibrates • Efficacités différentes • Évaluation des bénéfices en prévention I et II dans la population générale: résultats différents • Recours possibles à d’autres classes en fonction du contexte (Ezétimibe, oméga 3, Niacine, résine…)

14. Mécanismes d’action des fibrates et sécurité • Agoniste PPAR alpha • Hors population sous HAART: effet sur les TG (- 40 à 50%), HDL (+ 10 à 15 %), LDL (-10 à 3O%) • Pas de diminution de la mortalité en prévention I ou II • Bonne tolérance chez les sujets sous HAART

15. Fenofibrate sous HAART +15% -16% -40% Badiou S, Atherosclerosis 2004

16. GEMFIBROZIL (600mg) sous HAART • Inclusion: sujets avec TG > 3g/l • Réduction modeste des TG = 18 % • Pas d’effet sur le HDL • Pas d’effet secondaire Miller AIDS 2002

17. Statines - Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase - Nombreuses études de diminution du nombres d’événements CV et de mortalité en prévention I et II Interactions statines-IP: IP sont des inhibiteurs du cytP450 3A

18. Fig. 1. Percent change in area under the curve of statin concentrations on pharmacokinetic days. Atorvastatin + metabolites is the same as the total active atorvastatin concentration (sum of the AUC of atorvastatin, 2-hydroxy- and 4-hydroxy-atorvastatin). From:   Fichtenbaum: AIDS, Volume 16(4).March 8, 2002.569-577 Sécurité d’utilisation des statines chez les patients sous ritonavir +3000% +300% -50% Fichtenbaum C, AIDS 2002

20. Interaction NFV- Pravastatine: Le nelfinavir augmente l’élimination de la pravastatine 40 % de diminution Concentration plasmatique de pravastatine en absence (trait continu) ou en présence (trait hachuré) de Nelfinavir Aberg J, AIDS 2006

21. Utilisation d’association IP/ statines contre-indiquées en pratique clinique Hulgan T et coll, JAIDS 2005

22. Sécurité d’utilisation des statines chez les patients sous Efavirenz Gerber J et al, JAIDS 2005

23. Efficacité des statines avec et sans Efavirenz Gerber J et al, JAIDS 2005

24. Fluvastatine(40mg) et HAART p<0.01 Doser N, AIDS 2002

25. Comparaison Pravastatine- Fluvastatine sous HAART Pourcentage de réduction du LDL-cholestérol Benesic A, infection 2004

26. Rosuvastatine sous HAART Pourcentage de réduction des paramètres lipidiques Calza L, AIDS 2005

27. Comparaison statines et fibrates Efficacité d’un switch (NVP ou EFV) ou de la prescription d’un hypolipémiant % de variation À 12 mois Calza L et al, AIDS 2005

28. Comparaison Fénofibrate (200mg) et Pravastatine (40mg): Aberg J AIDS res 2005 % d’augmentation HDL % de diminution LDL et TG Pourcentage de patients dans l’objectif à 12 semaines de TTT: Prava =5%; Feno 1%

29. Association Prava- Fenofibrate • A 48 semaines plus de 90 % des patients ne sont pas dans l’objectif • Pas d’effet secondaire • Association possible mais surveillance +++

30. Effet de la pravastatine sur la lipodystrophie • 33 patients sous HAART randomisés pour recevoir pravastatine (40mg) ou un placebo • Evaluation des paramètres lipidiques, de la composition corporelles (DEXA, CT) • Pas de modifications significatives des paramètres lipidiques P<0.04 Variation de la graisse sous cutanée Mallon PW, AIDS 2006

31. Recours si Statine et/ou fibrate insuffisant sur les troubles lipidiques • Ezétimibe • Niacine • Huile de poisson • résines (interactions médicamenteuses, augmentation des TG)

32. EZETIMIBE • Inhibiteur de l’absorption du cholestérol • 10 mg/j, en association avec statines ou seul si intolérance aux statines • LDL –19%, TG –8%, HDL +3% • Bonne tolérance, pas de précaution avec les ARV • Peu d’étude chez les sujets sous HAART

33. Efficacité de l’ézétimibe sur les paramètres lipidiques des patients sous HAART Eztimibe réduit le LDL De 20% comparable à 80mg De fluvastatine. Pas d’effet significatif sur le HDL et les TG Indication principale: association Aux statines si objectif LDL Non atteint Coll B, AIDS 2006

34. Utilisation de l’acide nicotinique • inhibe la libération d ’AGL par le tissu adipeux, diminue la synthèse des VLDL • Augmente le HDL, diminue les TG • Effets secondaires: flush (aspirine), augmente l’insulinorésistance, hépatotoxicité

35. Evaluation de la niacine en essai ouvert chez des patients sous HAART (Gerbert M et al , CID 2004) Altération HOMA

36. Efficacité oméga 3 Wohl D, CID 2005

37. ACTG 5188: combinaison Omega 3 + fenofibrate sous HAART (objectif TG < 2g/l) 8 semaines • 75/87 (86%) échec du TTT initial : combinaison omega3 + fenofibrate • 17/75 (22.7%) répondent à l’association fibrate – oméga 3 • 65% diminution des TG à la semaine 18 • Pas d’ effet des huiles de poisson sur la concentration d’IP Fish oil capsules 3 g BID with meals + Fenofibrate 160 mg QD si TG > 2 g/L Fish oil capsules 3 g BID with meals n = 47 Sujets sous HAART TG > 4g/L (moyenne 6,7g/l) LDL ≤ 160 mg/dL Fenofibrate 160 mg QD n = 48 Gerber J, et al. CROI 2006. Abstract 146.

38. Utilisation des hypolipémiants • En prévention primaire avec LDL au dessus de la norme (adaptée aux autres FRCV) avec TG < 4 g = statines • Statines: • privilégier pravastatine, fluvastatine, CI de la simvastatine. • Si IP ou EFV augmenter progressivement la dose de pravastatine • Place de la rosuvastatine? • Si objectif de LDL non atteint sous statines: association statines ézétimibe • Si intolérance aux statines : Ezetimibe ou fibrates • Si LDL atteint mais TG élevés sous statine peuvent se discuter • Statine + fibrate (risque de rabdhomyolyse) • Statine + Niacine (flush, insulinorésistance, hépatoxicité)

39. Utilisation des hypolipémiants (2) • En cas d’hypertriglycéridémie • Vérifier les 12 h de jeûn • Tenter 8 jours d’arrêt d’OH avec un nouveau contrôle des TG • Attention aux consommations excessives de fruits • Si diabète: • Amélioration équilibre glycémique • Metformine ou pioglitazone • Si TG supérieur à 4 g/l fibrates: fibrates • Si résultats insuffisants sous fibrate: adjonction oméga 3 • Si échec essai Niaspan