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遗传性大疱性表皮松解症 Epidermolysis Bullosa

遗传性大疱性表皮松解症 Epidermolysis Bullosa. 北京大学第一医院皮肤科遗传组. 遗传性大疱性表皮松解症 epidermolysis bullosa, EB. 遗传性大疱性表皮松解症 Epidermolysis Bullosa, EB. 一组机械外伤引起的皮肤和粘膜反复水疱、大疱性的遗传性疾病 由于皮肤脆弱如蝴蝶翅膀，又称蝴蝶宝贝 由于皮肤结构蛋白异常导致 不同类型的 EB 预后不一 多数严重影响患者生活质量，可危及生命 目前无法根治，但可进行产前诊断，部分可进行基因治疗. 什么是遗传病？. 遗传：龙生龙，凤生凤，老鼠生来会打洞

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遗传性大疱性表皮松解症 Epidermolysis Bullosa

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Presentation Transcript

  1. 遗传性大疱性表皮松解症Epidermolysis Bullosa 北京大学第一医院皮肤科遗传组

  2. 遗传性大疱性表皮松解症epidermolysis bullosa, EB

  3. 遗传性大疱性表皮松解症Epidermolysis Bullosa, EB • 一组机械外伤引起的皮肤和粘膜反复水疱、大疱性的遗传性疾病 • 由于皮肤脆弱如蝴蝶翅膀，又称蝴蝶宝贝 • 由于皮肤结构蛋白异常导致 • 不同类型的EB预后不一 • 多数严重影响患者生活质量，可危及生命 • 目前无法根治，但可进行产前诊断，部分可进行基因治疗

  4. 什么是遗传病？ • 遗传：龙生龙，凤生凤，老鼠生来会打洞 • 由于基因异常所导致的，可以在家族中聚集或者传递的疾病 • 可分为常染色体显性、隐性，性连锁遗传疾病 • EB疾病仅有常染色体显性及常染色体隐性遗传两种

  5. 常染色体显性 • 每一代都有患者 • 是否发病与性别无关 • 患者的后代都是50%患病率 • 健康家庭成员后代不会出现患者 • 如父母健康生出患者，通常患者的其他兄弟姐妹均健康

  6. 常染色体隐性 • 仅在同一代人出现患者 • 是否发病与性别无关 • 患者后代均为携带者，不患病 • 患者父母均为携带者，后代25%患病 • 携带者须避免近亲婚育

  7. 皮肤是人体最大的器官 • 由3层结构组成 • 表皮 • 真皮 • 皮下组织 • 表皮真皮之间由基底膜带(BMZ)连接而成

  8. 基底膜带 (BMZ)

  9. 单纯型EB， EBS 交界型EB， JEB 营养不良型EB， DEB

  10. 保护机体 • （机械损伤、水分丢失、紫外线辐射、微生物侵袭和异物） • 体温调节 • 排泄 • 维生素D的合成 • 感觉作用

  11. 内容摘要 • EB的分类及临床表现 • EB的诊断 • EB的治疗 • 北大医院皮肤科遗传组介绍

  12. EB分类及临床表现 参考2008年第三次国际EB大会

  13. EB的传统分类

  14. EB的新分类

  15. EBS的新分类

  16. 单纯型EB(EBS)疾病表现 • 发病率约百万分之10 • 临床表现相对较轻 • 水疱可仅在手、足，也可全身泛发 • 甲多数正常，无粟丘疹 • 多不出现并指、食道狭窄、气道梗阻、泌尿道梗阻、皮肤癌等合并症 • 少数患者会出现肌肉无力及皮肤色素沉着 • 水疱夏重冬轻，多数可随年龄增长好转 • 多数为显性遗传

  17. EBS临床表现

  18. 致死型棘层松解性EB • 出生后全身皮肤糜烂 • 指、趾甲及毛发缺失 • 角质形成细胞失去桥粒结构，完全松解 • 预后差，多在出生早期死亡 • 常隐 R. P. Hobbs et al., J. Invest. Dermatol. 130, 2680 (2010)

  19. JEB的新分类

  20. 交界型EB(JEB)疾病表现 • 发病率约百万分之2 • 临床表现严重程度相差较大，重型为致死型JEB，患儿多在出生后1年夭折 • 皮疹全身泛发，皮肤和黏膜均严重受累 • 患者可出现呼吸道梗阻、泌尿系梗阻、幽门梗阻、甲营养不良或完全脱失、脱发、牙釉质发育不良、肥厚性瘢痕等改变 • 多数为隐性遗传

  21. 交界型EB • 喉部梗阻为常见的死亡原因 • 患者可以出现肥厚性瘢痕及甲缺失

  22. DEB的新分类

  23. 营养不良型EB(DEB)疾病表现 • 发病率约百万分之4 • 临床表现严重程度相差较大，重型为可导致严重残疾，轻型仅有甲营养不良 • 皮疹可全身泛发并累及黏膜，也可仅在摩擦部位出现 • 可为隐性遗传或显性遗传，隐性遗传通常疾病较为严重 • 患者可出现甲营养不良或完全脱失、粟丘疹、并指或茧状手、食道梗阻、贫血、发育不良等改变 • 患者夏重冬轻，部分患者可岁年龄增长减轻甚至完全痊愈

  24. 隐性DEB

  25. 痒疹型DEB（显性）

  26. 新生儿大疱皮肤松解症 • 出生时表现为DEB • 皮疹可在数月、数年，甚至数十年后自行好转 • 仅遗留甲营养不良和少量萎缩瘢痕 • COL7A1突变，常显或者常隐 • M. Christiano, J. D. Fine, J. Uitto, J. Invest. Dermatol. 109, 811 (1997).

  27. 金德乐综合征（Kindler） • 早期反复发生水疱 • 青春期后基本不出现水疱 • 出现光敏感、皮肤异色改变、牙龈炎、指蹼 • 隐性遗传

  28. EB的诊断

  29. EB诊断流程

  30. 为何需要基因诊断？ • 基于基因突变位点的EB诊断有利于： • 明确疾病的病因 • 准确判断疾病发展和预后 • 确定EB患者的护理方案 • 确定患者EB的遗传方式 • 为患者家庭提供产前诊断 • 为今后基因治疗奠定基础 • 更好认识EB的发病机制

  31. 透射电镜 • 确定裂隙位置 • 明确分型： • 单纯型 • 交界型 • 营养不良型 • Kindler综合征

  32. 免疫荧光 • 验证裂隙位置：IV型胶原抗体 • 确定缺陷蛋白：各种结构蛋白抗体

  33. 基因诊断 • PCR-DNA测序方法 • 诊断金标准 • 确定基于突变位点的最终分型

  34. 基因诊断须注意事项 • 尽量提供详尽病史，特别是婚育史（近亲？） • 血样采集尽可能全面，包括所有患者及家系相关健康人 • 采血每人需要2管，放置在EDTA抗凝紫色管，可常温保存2周，可进行快递 • 患者尽可能提供皮肤组织标本 • 基因检测需等待荧光和电镜结果，因此通常结果会比较慢（平均2个月） • 基因检测存在无法得到结果的风险，甚至结果无法判定的可能性

  35. 产前诊断流程 结果不一致或怀疑母血污染 结果一致，排除污染 微卫星亲缘分型

  36. 产前诊断

  37. 产前诊断-STR分型

  38. 最终诊断

  39. 植入前产前诊断（PGD）：花费大、风险高、准确率不高、须后期产前诊断验证。目前EB尚无法开展。植入前产前诊断（PGD）：花费大、风险高、准确率不高、须后期产前诊断验证。目前EB尚无法开展。

  40. 产前诊断须注意事项 • 须尽早进行基因诊断，避免被动 • 羊水穿刺—18-20周；绒毛膜穿刺—11-13周 • 绒毛膜穿刺无法进行培养验证 • 一周可以得到初步结果，三周后得到验证结果 • 可同时进行核型筛查 • 无法进行胎儿性别鉴定 • 仅接受本院穿刺组织标本 • 仅能提供特定类型EB的诊断，不能排除其他遗传病 • 产前诊断存在污染及其他不确定因素，有可能误诊

  41. EB的治疗

  42. 日常治疗 • 护理： • 减少摩擦及受力 • 减少热刺激 • 预防水疱感染 • 避免继发损害 • 营养支持： • 增加高蛋白物质及富纤维食物摄入，避免质硬食物 • 鼓励定期排便 • 适当日晒 • 功能锻炼： • 关节活动 • 口腔、眼睑部位

  43. 多学科护理 • 手外科矫正并指、粘连 • 消化科扩张狭窄食管 • 耳鼻喉科减轻喉部狭窄，避免窒息 • 口腔科矫正张口受限、安装义齿

  44. EB病因学治疗 • 基因治疗： 安全性？ • 蛋白替代治疗 • 细胞治疗 • 骨髓移植

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