DIAGNÓSTICO DA AMILOIDOSE SISTÊMICA

1. DIAGNÓSTICO DA AMILOIDOSE SISTÊMICA Victor Faria Seabra Percia R. Bezerra de Medeiros Disciplina de Nefrologia - HCFMUSP

2. DEFINIÇÃO A amiloidose sistêmica constitui um grupo de doenças nas quais certas proteínas, que normalmente seriam solúveis, se depositam extracelularmente nos tecidos na forma de fibrilas insolúveis.

3. Fisiopatologia e Classificação A via final da amiloidose é a produção de proteínas amilóides na matriz extracelular. Essas proteínas depositam-se em diferentes órgãos, (tais como coração, fígado e rim, entre outros), prejudicando sua função, através de alteração da arquitetura do órgão ou da ativação celular local, pela interação com receptores celulares (ex: RAGE – receptor for advanced end products).

4. Microscopia óptica de depósito de proteína amilóide em mesângio glomerular http://www.UpToDate.com

5. Fisiopatologia e Classificação Amiloidose AL - proteína precursora: Cadeias leves de Ig - proteína amilóide: AL Amiloidose AA - proteína precursora: amilóide sérica A (SAA) - proteína amilóide: AA Amiloidose familiar - proteína precursora: Transthyretin, apolipoproteína AI, apolipoproteína AII, fibrinogen Aalfa chain, lisosima, gelsolina, cistatina C - proteína amilóide: ATTR, AApoAI, AApoAII, AfibA, Alys, Agel, ACys

6. Fisiopatologia e Classificação Amiloidose Sistêmica Senil - proteína precursora: Transthyretin - proteína amilóide: ATTR Amiloidose relacionada à diálise - proteína precursora: Beta2microglobulina - proteína amilóide: ABeta2M Formas localizadas: AL localizada (Ig de cadeia leve  AL); doença de Alzheimer (precursor Abeta  Abeta); doença de Creutzfeldt-Jakob (proteina prion  APrP); DM tipo 2 (peptídeo de ilhota  AIPP)

7. Fisiopatologia e Classificação Dobramento anormal de uma proteína que normalmente seria solúvel, formando um polipeptídeo beta sheet que é insolúvel. Kidney International, Vol. 68 (2005), pp. 1377–1390

8. AMILOIDOSE AL(primária) Amiloidose AL ou primária é a causa mais comum de amiloidose sistêmica Incidência de 5,1 a 12,8 casos por milhão por ano A proteína amiloidogênica é uma Ig de cadeia leve produzida pelos plasmócitos 10 a 15% dos pacientes apresentam mieloma múltiplo associado Pode ter acometimento de qualquer órgão, exceto SNC Os órgãos mais comumente acometidos são coração e rim Pode ocorrer hipotensão ortostática importante, por envolvimento do sistema nervoso autonômo Sobrevida média: 12 a 24 meses; se houver comprometimento cardíaco importante : 06 meses

9. AMILOIDOSE AA (secundária) Amiloidose AA ou secundária ocorre em pacientes com doenças inflamatórias crônicas. A proteína precursora amiloidogênica é a amilóide A sérica (SAA), uma proteína de fase aguda As causas mais comuns são: tuberculose, artrite reumatóide, doenças inflamatórias intestinais, febre familiar mediterrânea e osteomielite. Envolvimento do rim, fígado, baço, sistema nervoso autônomo e tireóide. Envolvimento cardíaco é mais raro A progressão costuma ser mais lenta do que na amiloidose AA.

10. AMILOIDOSE FAMILIAR Amiloidose familiar é causada por uma mutação autossômica dominante que causa a substituição em um único aminoácido e gera a proteína amiloidogênica. As mutações mais comuns ocorrem no gene TTR Outras mutações amiloidogênicas podem ocorrer na apoAI, apoAII, fibrinogênio A de cadeia alfa, lisosima, gelsolina e cistatina C. As manifestações sistêmicas variam conforme o tipo de mutação.

11. DIAGNÓSTICO Biópsia Hepática ou renal – positiva em > 90% Aspirado de gordura abdominal – positiva em 60-80% Reto – positiva em 50-70% Medula óssea – positiva em 50 – 55% Pele – positiva em 50% (desde que clinicamente envolvida) As fibrilas amilóides podem ser identificadas por aspecto característico a microscopia eletrônica e pela abilidade de se ligarem ao vermelho Congo causando birrefringência sob luz polarizada. IMUNO-HISTOQUÍMICA é necessária para determinar o tipo do amilóide.

12. DIAGNÓSTICO http://www.UpToDate.com

13. DIAGNÓSTICO Gordura abdominal corada com vermelho Congo à microscopia óptica A mesma lâmina à luz polarizada N Engl J Med, Vol. 337 (1997), pp. 898-909

14. DIAGNÓSTICO Cintilografia com proteína amilóide sérica é um método utilizado no diagnóstico e no seguimento da doença. Depósitos de amilóide tecidual podem ser identificados por cintilografia com proteína amilóide marcada com tecnécio, sendo mais indicado na amiloidose secundária. A sensibilidade é de aproximadamente 100%, cerca de 100% de captação esplênica, mais de 80% de captação renal, 50% de captação adrenal e 25 a 50% de captação hepática. A cintilografia é menos sensível na identificação de amiloidose cardíaca Desvantagens: custo, disponibilidade limitada, risco infeccioso (a proteína amilóide é obtida de doadores vivos)

15. DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL do tipo de amiloidose A distinção entre AA e AL geralmente é feita pela história de doença inflamatória na AA e presença de paraproteína na AL. Cerca de 10% dos pacientes com amiloidose AL não apresentam paraproteína detectável. Nessa situação, são achados histológicos úteis:  • Imunofluorescência pode mostrar o depósito de cadeias leves monoclonais na AL (sensibilidade de apenas 45% em biópsia renal) • Biópsia de medula óssea com aumento de plasmócitos na AL • Imunofluorescência (ou immunoperoxidase) é fortemente positiva para anticorpo não específico anti proteína AA na amiloidose AA  • Em casos especiais pode-se realizar a seqüência de aminoácidos da proteína amilóide, extraida do tecido • A perda da afinidade das fibrilas por vermelho Congo, após tratamento com permanganato, sugere AA mas não é confiável.

16. DIAGNÓSTICO Sugestão de algoritmo para diagnóstico da amiloidose sistêmica N Engl J Med, Vol. 337 (1997), pp. 898-909

17. TRATAMENTO Alvos do tratamento Kidney International, Vol. 68 (2005), pp. 1377–1390