Maladie de Parkinson Troubles du Mouvement Pierre Bourque, MD, FRCP

1. Maladie de ParkinsonTroubles du MouvementPierre Bourque, MD, FRCP

2. Noyauxgriscentraux = Ganglions BasauxLa Terminologieest à la fois (malheureusement) anatomique et fonctionnelle … • Du point de vueFonctionnel, structures clé: • Caudé + Putamen = Striatum • Noyausous-thalamique • GlobusPallidus = Pallidum • SubstantiaNigra - 2 régions distinctes: • Reticulata fait partie du Pallidum du point de vue fonctionnel • Pars Compactaestdistincte, c’est la source de stimulation dopaminergique) • Ne pas confondre • Corpus striatum: GP + striatum • Noyau lenticulaire = Putamen + GlobusPallidus

3. Putamen + GP = Noy. Lenticulatire Terme anatomique Qui regroupe deux régions fonctionnelles distinctes Caudé + Putamen= striatum C’est une région fonctionnelle

4. Anatomie des Noyaux gris Centraux

5. Caudé Putamen G. Pallidus Thalamus

6. Noyaux Gris Centraux et cortex moteur: Voiecortico striato  pallido  thalamo  corticale Rôle des GB: modulation (intention et quantité de mouvement), apprentissage moteur, aspects émotifs de la motricité (noyau accumbens – syst. Limbique) Troubles des GB: hypocinétique ou hypercinétique – sans véritable paralysie NB: Vert + (stim), Rouge– (inh.) Chaine complexe de cortex à cortex Donc + - - + = + ! L’efférence (output) des GB par le Pallidum (Gpi) est inhibitrice (GABA)

7. VoiesModulatrices1. Projection sous-thalamique: “pied sur le frein” Projection sous-thalamique: excitatoire, glutamergique GP I Si le ST est intact: encourage l’inhibition par le Pallidum (Gpi) = moins de mvt Si le ST est lésé: moins d’inhibition par le Pallidum = trouble clinique hypercinétique exemple: mouvements d’hémiballisme

8. Voiesmodulatrices:2.Nigrostriatale(facilitatrice pour le mvt) Dans ce diagramme on ne montre pas comment la dopamine agit aussi en inhibant une projection du striatum vers le noyau ST, qui stimule le GP (« pied sur le frein ») • VoieNigrostriatale: SN comp.  Striatum (dopaminergique) facilitele mouvement • Effet complexe: • dopamine effet + pour la voie directe (striatum  GP : inh x inh = stim • dopamine effet – pour la voie indirecte (striatum  ST  GP: inh x stim x inh = stim. • En résumé: la dopamine a des effets stimulateurs et inhibiteurs sur différents récepteurs de différents neurones du striatum, mais l’effet global est de favoriser le mvt, en diminuant l’output négatif du GP.

9. A retenir • Maladie de Parkinson: perte de neurones Substance Noire, donc  de la dopamine dans la voie nigrostriatale, perte de stimulation du striatum • Il en résulte un syndrome hypocinétique rigide • Traitement: augmenter la dopamine de façon pharmacologique

10. Attention: Confusion possible ! • NeuronesMoteurs supérieurs ( activation volontaire) • Voiedirecte (corticospinale) - “pyramidale” • Voiesindirectes - ex: cortico-réticulo-spinale • Clinique: Syndrome du NMS (ex: hémiparésie spastique) • Noyauxgriscentraux ( modulation involontaire / automatique) • Voiedirecte: striato pallidale • Voieindirecte: striatum  sous-thalamique  pallidale • Maladies “extrapyramidales” ( ex: maladie de Parkinson, autres troubles du mouvement, hyper ouhypocinétiques) • Neurotransmetteurs (+ excitateur, - inhibiteur) • glutamate, acétylcholine:toujours + • GABA:toujours- • Dopamine:+ (voiedirecte) ou- (voieindirecte), selon le type de récepteur. Dans les 2 cas, plus de motricité

11. Troubles Centraux de la motricité Cervelet Neurone moteurs supérieurs Ganglions de la base Ataxie Faiblesse spastique Hypercinétique Stéréotypies Hypocinétique Dystonie Athétosie Chorée Tics Myoclonies Tremblements Compulsions akathisie Akinésie Rigidité

12. “Hypercinétique” “Hypocinétique” (Parkinsonisme) Phénoménologie • - Athétose • - Ballisme • - Chorée • - Dystonie • - Myoclonies • - Stéréotypies • - Tics • - Tremblement - Syndrome akinéto-rigide - Rigidité - A/bradykinésie - Tremblement de repos - Trouble de l'équilibre

13. Tremblement • Oscillations rhythmiques involontaires d'un membre ou d'une partie d’un membre autour d'un axe • Distinguer • la fréquence (Lent 2-3hz, rapide 10hz) • Circonstances (repos, postural = d’attitude, cinétique = intention) • Localisation (tête, membres, uni ou bilatéral)

14. Tremblement de repos • Classique du syndrome parkinsonien • Bassefréquence (3-5 Hz) • Au repos: disparait lors du mouvement volontaire • Souvent asymétrique • 4 membres, menton, langue • Généralement pas la tête • Relativement peu invalidant (à part l’aspectcosmétique) • NB: dans la maladie de parkinson on peut rencontrer tremblement de repos +/- un tremblement postural !

15. Tremblement de repos, Mal. Parkinson

16. Tremblement d’attitude • D’attitude = Postural • Rapide (5-10 hz), présentlors des postures soutenues, aussidurantl’actionvolontaire • Primaire : tremblementessentiel • Secondaire: Médicaments, hyperthyroidie, danscertainscas de neuropathie • Physiologique (anxiété) • Tremblementessentiel: • Beaucoup plus fréquentque la M Parkinson • SouventHéréditaire (AD, pénétrance variable) • Amélioration avec alcool • M. Sup (95%) > Tête (34%) > M inf (20%) > Voix (12%) • “bénin” mais gène sociale et fonctionnelle importante • Traitement:  bloquants, primidone (barbiturique)

17. Tremblement essentiel

18. Tremblement d’intention • Intention = Cinétique • Plus variable (plus lent, amplitude variable) s’accentue lors des mouvements précis ciblés (intention) • Dans le contexte d’une atteinte du cervelet: hypotonie, dysmétrie, ataxie de la démarcher etc.

19. Chorée (du grec: `danse`) • Mouvements brusques, anarchiques, changeant d’articulation et de direction • Localisation plutôt distale (membre sup et inf), pouvant aussi atteindre le visage, cou, tronc • Pathologies types • Chorée de Sydenham (post-streptococcoque, probablement autoimmunitaire, transitoire), “danse de St Guy” • Maladie de Huntington : maladie dégénérative héréditaire AD, grave. • Traitement de Mparkins., Paralysie cérébrale, etc

20. Chorée de Huntington

21. Maladie de Huntington • Perteneuronale (neurones de diamètremoyenlisses - “medium aspiny neurons”), noyaucaudé • proliférationastrocytaire

22. Maladie de Huntington • - Maladie AD, pénétrance 100% • - 4-8 par 100000 habitants • - Chromosome 4, répétitions tri-nucléotidiques (CAG, 36+; proteine: huntingtine) • - Anticipation, pire si transmis par le père • Atteinte caudé, atrophie diffuse • Début typique vers l’âge de 40 ans, mort 10-20 a • après apparition des symptômes • Clinique: • Chorée, • Instabilité posturale, • Démence • troubles psychiatriques • Autres: trouble de la parole, dysphagie, • anomalies oculomotrices, • Traitement • - Symptômatique (inhibiteurs dopamine) • - Conseil génétique • Futur - Neuroprotecteurs … Normal Huntington Atrophie du noyau caudé

23. Athétose • Assez semblable à la chorée, souvent jumelée « choréo-athétose » • Mêmes causes (Huntington, médicaments, paralysise cérébrale, si unilatéral: lésion des GB (ex: AVC)

24. (Hémi) Ballisme • Mouvements de plus grande amplitude, proximaux, généralement unilatéralement • Typiquement: AVC, noyau sous-thalamique Lacune impliquant le Thalamus du côté droit

25. Dystonie • Contraction involontaire soutenue, souvent en torsion, menant à des postures anormales, parfois douloureuses • Geste antagoniste (une légère stimulation sensitive – ex: toucher – peut améliorer certaines dystonies) • S’accompagne souvent d’un tremblement • Peut-être généralisée • Formes héréditaires, dont un type peut être traité avec L-Dopa • Formes focales • Torticollis spasmodique • Dystonies occupationelles • Crampe de l’écrivain • Musiciens, etc • Difficile à traiter – progrès importants avec injection de Tox Botulinique, effet symptomatique pour ~ 3 mois

26. Dystonie généralisée

27. TorticollisSpasmodique

28. Dystoniefocaleliée à une activité spécifiqueEx: crampe de l’écrivain

29. Tics • Mouvements stéréotypés, répétitifs, sans but • Compulsifs, sensation prémonitoire (“inner urge”) • Suppressibles, mais leur réalisation apporte un soulagement • Uniques ou multiples, simples ou complexes • Tics simples, fréquents chez l’adolescent • Maladie Gilles de la Tourette • Début < 18 ans, 3-4x plus chez le garçon, tic vocaux, tics multiples tous les jours, amélioration à l’âgeadulte (persistedans 25%) • Associé au TOC, hyperactivité

30. Maladie Gil de la Tourette

31. Dykinésie tardive • Trouble hypercinétique, provoqué par l’usage à long terme de médicaments, typiquement les neuroleptiques conventionels (ex halopéridol, chlorpromazine) mais aussi métoclopramide. • phénomène paradoxal lié au blocage chronique des récepteurs de dopamine (apparition d’une hypersensibilité à la dopamine) • Syndrome classique: dyskinésie oro-linguale-masticatoire • Difficile à traiter : arrêt de la médication impliquée, tétrabénazine (dépletion de la dopamine)

32. Maladie de Wilson • Maladie rare, AR • Désordre du métabolisme du Cuivre: anomalie du gène transporteur de métaux lourds, protéine importante pour le transport du Cu dans l’hépatocyte, incorporation à la céruloplasmine • Accumulation de cuivre dans le cerveau (putamen), œil (cornée: anneau de Kayser-Fleischer), le foie (cirrhose) • Début symptomatique < 20 ans • Tremblement, dysarthrie, dystonie • Dosage du Cuivre sang/urine (  ), céruloplasmine sérique () • Maladie du foie • Traitement: chélation, zinc PO (diminution de l’absorption de Cu), greffe de foie

33. Anneau de Kayser-Fleischer

34. Maladie de Wilson

35. GB et le déficit en dopamine

36. Maladie de Parkinson • Au Canada, ~100,000 patients • 1.5 H > 1 F • Age moyen début 60, rare avant 40 ans • Corrélation directe avec l’âge • 1-3% de la population agée> 65 • Diagnostic entièrement clinique exactitude 65-95%

37. Maladie de Parkinson T – Tremblement de repos R – Rigidité A – Akinésia/Bradykinésie P – Instabilité Posturale

38. Maladie de Parkinson

39. Mal. Parkinson: tableau clinique • Symptômes (Brady et hypo kinésie) • Ralentissement des AVQ (toilette, repas, marche) • Hypophonie, micrographie,  salivation • Tremblement au repos – “pill-rolling” (parfois aussi associé à un tremblement postural). A/ETypiquement asymétrique au début • Faciès figé, clignement infréquents, hypophonie, dysarthrie • Tremblement distal lent au repos (main, pied) • Rigidité en `tuyau de plomb` ou `roue dentée`, lors du mouvement passif • Force musculaire, sensation, réflexes, cutanés plantaires: normaux • Démarche lente à petits pas trainants, diminution du balancement du bras. Tronc vouté, parfois accélération (festination: le patient court après son centre de gravité !) • Instabilité posturale • Anosmie

40. Maladie de Parkinson Tremblement Rigidité Akinesie Instab. Posturale Depression Troubles psychiatriques Dysautonomie Atteinte Cognitive Troubles du sommeil

41. Syndrome rigide -hypocinétique • Maladie de Parkinson • perte de cellules pigmentées (SNpc, dopamine) > 60-80% - aussi locus céruleus (NE) et raphé (sérotonine) Parkinson Normal Normal Parkinson Dépigmentation de la S.N., mésencéphale

42. Corps de Lewy • Inclusion intracytoplasmique • éosinophile, avec halo pâle 2 corps de Lewy dans un neurone de la Subst. Noire, dont le cytoplasme contient de la neuromélanine (granulations foncées)

43. Parkinsonisme Maladie de Parkinson = “parkinsonismeidiopathique”

44. Diagnostic Differentiel du Parkinsonisme • Médicaments anti dopaminergiques (ex: neuroleptiques) • ParalysieSupranucléaire Progressive • Maladiedégénérative plus grave (démence, invalidité, pas de réponse au traitementdopaminergique) • Atteinte typique du mouvement oculaire volontaire vertical • Atteinte plus symétrique, rigidité axiale, peu de tremblement • Atrophies multisystématisées • Maladies dégénératives avec ataxie, dysautonomie, syndrome extrapyramidal • DégénérescenceCortico-basale (rare) • Syndromes de Démence: Alzheimer, corps de Lewycorticaux • Vasculaire ? • Viellissement normal ?

45. Prédisposition Génétique Toxine Environmentale Stress Oxidatif Inflammation Echec mitochondrial Excitotoxicité ( Ca2+) Mauvaise Gestion des Protéines Corps de Lewy Crise Énergétique Apoptose Mort cellulaire programmmée MORT CELLULAIRE

46. Pharmacologie DOPA Decarboxylase Tyr Hydroxylase Degradée par - COMT - MAO-B Tyrosine DOPA Dopamine • Supplément oral de lévo-Dopa (cause nausée, hypotension en périphérie) • Addition de Carbi-Dopa (inhibiteur de DOPA Decarboxylase, ne pénètre pas le SNC: la dopamine ne sera synthétiséequedans le cerveau) • Anticholinergiques - effetsur les interneurones du striatum: peut-êtrebénéfique pour le tremblement, maiseffetssecondaires ++ (confusion, constipation, etc) • Agonistes de la dopamine: bromocriptine, pergolide, pramipexole, ropirinole • Inhibiteurs de la dégradation : sélégiline (inhibe MAO-B) ouentacapone (inhibe COMT)

47. Sinemet Ldopa-Cdopa Decarboxylase Agonistes de la Dopamine: Pramipexole, ropirinole Inhibiteur de COMT entacapone Inhibiteur de MAO rasagiline Pharmacothérapie extraordinaire ! CarbiDopa– pas de pénétrationcentrale Dopamine L Dopa périphérie Barrièrehémo-encéph. SNC Decarboxylase Dopamine L Dopa, absorbée Neurones de la Subst. Noire Action surrécepteurs Du striatum Dégradée par COMT Dégradée par MAO

48. Sites d’Action des médicaments antiparkinsoniens Agonistes de la Dopamine bromocriptine pergolide pramipexole ropinirole Striatum Substantia Nigra amantadine* levodopa GABA DA BBB carbidopa benserazide tolcapone entacapone ACh trihexiphenidyl

49. Avec le temps, perte accrue des neurones de la SN:- moins bon contôle de la rigidité/ akinésie- plus d’épisodes de dyskinésie- variations marquées (On –Off) Progression de la MP Olanow CW, et al: Neurology 2001; 56: S1–88.

50. Dyskinésies Traitement L-Dopa, 15 ans