MALADIE DE PARKINSON

1. MALADIE DE PARKINSON Dr Nicole JOAN, neurologue libéral à Pau Dr Marie MIQUEL, neurologue au CH de Pau Sir William Richard Gowers 1886

2. HISTORIQUE • 1000 av JC. : tremblement de repos évoqué dans ancien système hindou « ayurveda »

3. HISTORIQUE • 1000 avt J.C. : tremblement de repos évoqué dans ancien système hindou « ayurveda » • Galen 175 après J-C • 1817 : James Parkinson, tremblement de repos, démarche festinante « paralysie agitante » puis JM Charcot

4. EPIDEMIOLOGIE • 2ème pathologie dégénérative après DA • 150 000 en France, incidence 15/1OO OOO/an • Globalement 2 % après 65 ans • Début 55 – 60 ans (10% avant 40 ans)

5. PHYSIOPATHOLOGIE Perte focale des neurones dopaminergiques du locus niger (pars compacta)  Chute progressive de dopamine dans le stiatum

6. PHYSIOPATHOLOGIE

7. PHYSIOPATHOLOGIE • CORPS DE LEWY • Inclusions présentes dans le neurones en dégénérescence • Contient principalement de l’alphasynucléine

8. GENETIQUE • Facteurs génétiques de susceptibilité : nombreux loci et gènes impliqués illustrent l’hétérogénité génétique de la MP • Familiale : 5 à 1O% des cas • mode récessif (début précoce) : Parkine (Park 2), Pink1 (Park 6)… • Mode dominant (début plus tardif) : alpha-synucléine (Park 1) et LRRK2 (Park 2)…

9. HYPOTHESES ETIOLOGIQUES • Quid des pesticides ? • Prévalence augmentée de la maladie de Parkinson dans régions industrialisées (industries chimiques) ou agriculture intensive (pesticides, herbicides)

10. HYPOTHESES ETIOLOGIQUES • Quid des pesticides ? • Prévalence augmentée de la maladie de Parkinson dans régions industrialisées (industries chimiques) ou agriculture intensive (pesticides, herbicides) • 2003 : JF Dartigues (American J of Epidemiology) • Relation établie depuis 2007 • 4 mai 2012 : décret maladie professionnelle

11. HYPOTHESES ETIOLOGIQUES • Altération d’un ou plusieurs gènes • Interaction avec des facteurs environnementaux Mort des neurones dopaminergiques Cause non connue

12. CLINIQUE • PHASE PRE SYMPTOMATIQUE • PHASE SYMPTOMATIQUE

13. Phase pré-symptomatique symptômes discrets non spécifiques • Troubles de l’olfaction : hyposmie • Constipation (innervation syst digestif) • Tb de l’humeur : dépression • Tb du comportement moteur du sommeil paradoxal « placides le jour, violents la nuit », bonne valeur diagnostique si association à d’autres signes

14. Phase symptomatique • perte neuronale progressive des neurones de la substance noire (locus niger), 70-80 % • âge moyen 55 ans • évolution progressive du handicap, 5 stades de Hoehn et Yahr

15. 3 ETAPES • Période de début « de novo », …période dite « lune de miel » • Période de la maladie installée • Période de « déclin » STADES de Hoehn et Yarh

16. DEBUT STADES I et II • SIGNES MOTEURS

17. DEBUT STADES I et II • SIGNES MOTEURS • Tremblement de repos, unilatéral (70%) • Rigidité : « en tuyau de plomb », roue dentée, signe de Froment • Akinésie : bradykinésie, hypokinésie, micrographie terminale… • Troubles de la marche, troubles de la posture, de la coordination

18. DEBUT STADES I et II • SIGNES NON MOTEURS

19. DEBUT STADES I et II • SIGNES NON MOTEURS • Présentation pseudo rhumatismale : phénomènes sensitifs et douloureux • Troubles cognitifs mineurs : attention, ralentissement idéo moteur • Troubles psychiques : anxiété, dépression

20. MALADIE INSTALLEE STADES III et IV • SYMPTOMES PROPRES A LA MALADIE • SYMPTOMES PROPRES AU TRAITEMENT

21. SYMPTOMES LIES A MALADIE • Signes moteurs : • Troubles posturaux • « freezing », festinations

22. SYMPTOMES LIES A MALADIE • Signes moteurs : • Troubles posturaux • « freezing », festinations • Signes non moteurs • Dysautonomie : hypotension ortho, constipation, hypersialorrhée, impériosités mictionnelles • Tb psychiques,démence avec troubles attentionnels, syndrome dysexécutif frontal, mémoire procédurale, de travail, capacités visuo spatiales

23. LIES AU TRAITEMENT • Signes moteurs : • Fluctuations motrices - prévisibles : akinésie de fin de dose, matinale, nocturne… - imprévisibles : effets « on-off » • Dyskinésies

24. Fluctuations motrices

25. Dyskinésies • DE MILIEU DE DOSE ou SURDOSAGE • Mouvements choréiques, souvent axiales • Parfois anosognosie, non douloureuses au début • Amaigrissement si sévères • DE DEBUT ET DE FIN DE DOSE • Le plus souvent dystoniques • Souvent distales, douloureuses

26. LIES AU TRAITEMENT • signes non moteurs • tb neuro-végétatifs : hypoTA, urgences mictionnelles, troubles du sommeil (insomnie, somnolence diurne…) • Tb psychiques : hallucinations (illusions de présence), psychose dopaminergique, épisodes confusionnels • « Fluctuations non motrices » : douleurs abdominales, modifications rapides de l’humeur…

27. Troubles comportementaux • Agonistes dopaminergiques (effets secondaires) : • comportementaux : • Troubles du contrôle des impulsions • Syndrôme de dysrégulation dopaminergique

28. DECLIN STADES IV et V • Déclin moteur : signes axiaux plus marqués • Tb de l’équilibre et de la posture • Tb de la marche • Tb de la parole • Tb de déglutition • Déclin cognitif • Déclin neurovégétatif : syncopes, subocclusion • Complications : chutes, fractures, surinfections

29. SUJET AGE • Forme akinéto hypertonique plus fréquente • Marche à petit pas souvent inaugurale • Début progressif trompeur (douleur épaule) ou psy (dépression) • Le plus souvent bilatéral • Signes dysautonomique et signes axiaux « dopa résistants » plus précoces et marqués • Sensibilité à la Dopamine nette, fluctuations rares

30. Diagnostic différentiel • Syndrômes parkinsoniens iatrogènes : symétriques à prédominance axiale, tremblement de repos moins fréquent, dyskinésies.. • maladie de Wilson chez le sujet jeune, pathologie vasculaire, traumatismes craniens répétés, toxiques, infectieuse, tumeurs cérébrales, …

31. Diagnostic différentiel • Autres syndrômes parkinsoniens (dégénératifs) dits atypiques: - atrophie multi-système : MSA - paralysie supra-nucléaire progressive : PSP - maladie à corps de Lewy - dégénérescence cortico-basale

32. Examens complémentaires Diagnostic clinique A réserver : - chez sujet jeune, signes atypiques : IRM - ≠ tremblement essentiel, iatrogène, vasculaires Dat SCAN (dénervation dopaminergique)

33. Examens complémentaires Ligand, spécifique des sites pré synaptiques transporteurs de Dopamine dans le striatum Réduction du signal à prédominance putaminale SUJET NORMAL MPI

34. EN FAVEUR DU DIAGNOSTIC • Tremblement de repos typique • Asymétrie des symptômes • Absence de prise de neuroleptiques ou « NLP like » • Absence d’atypies cliniques • Franche amélioration après traitement dopaminergique • Apparition sous traitement de mouvements involontaires

35. DRAPEAUX ROUGES • Instabilité posturale et chutes précoces (PSP) • Démence initiale ou précoce (DCL - PSP) • Dysarthrie précoce, dysphagie et syndrome pseudo-bulbaire (PSP) • Troubles de l'oculomotricité (verticalité, PSP) • Dysautonomie sévère et précoce (AMS) • Signes cérébelleux (AMS) • Progression rapide, pas de réponse prolongée à la L-dopa (PSP – AMS)

36. Conclusion • Pathologie de fréquence croissante • Rôle des facteurs environnementaux et facteurs génétiques favorisants • Symptômes non moteurs de la maladie • Perspectives d’avenir : identifier des biomarqueurs de la maladie permettant de discerner la phase pré-symptomatique, indication de molécules neuro-protectrices

37. Maladie de Parkinson Principes thérapeutiques

38. Traitements spécifiques Médicamenteux Stimulation cérébrale profonde Thérapie génique Cellules fœtales dopaminergiques Objectif : Maintenir le plus longtemps possible l’autonomie du patient. En s’adaptant à chaque étape de la maladie. • Traitements non spécifiques • Kinésithérapie • Orthophonie • Ergothérapie • Psychothérapie • Traitements des symptômes non moteurs

39. Agonistes dopa

40. Qui traiter? • Symptômes parkinsoniens non handicapants: • abstention pharmacologique • envisager kiné, orthophonie, soutien psy • suivi neurologique régulier • Tremblement prédominant, sujet jeune et sans trouble cognitif : anticholinergique. • Traitement dopaminergique pour les autres.

41. Pas de conséquences fonctionnelles Lune de miel : bon contrôle de la maladie. Fluctuations et dyskinésies • Fluctuations contrôlables par modif thérapeutiques : • fractionnement, • IMAO B, I COMT, • L Dopa LP et disp, • agonistes dopa, • amantadine • Fluctuations difficilement contrôlables malgré les thérapeutiques médicamenteuses classiques : • chirurgie, • APOKINON sous cutané Stade palliatif

42. LUNE de MIEL • < 65 ans : agonistes dopaminergiques • Ropinirol = REQUIP (LP) • Pramipexol = SIFROL (LP) • Rotigotine = NEUPRO (transdermique) • Piribedil = TRIVASTAL (sublingual) • >65 ans : L-DOPA • Epargne de la L-DOPA : • Ago dopa, • IMAO-B • I-COMT (entacapone COMTAN ou associée à L-Dopa = STALEVO)

43. La L-DOPA : pharmacocinétique • Absorption digestive, duodéno-jéjunale : • Limitée par : • Ralentissement de la vidange gastrique : repas (-30% pic plasmatique), anticholinergiques, IPP. • Compétition avec les autres acides aminés neutres de grande taille (protides++) • Prise 30 min avant le repas ou 1h30 après le repas. • En cas de fluctuations ON/OFF, régimes redistribué en protides (repas du soir) parfois tentés. • Pic plasmatique (à jeun) : 1 à 2h • Demi vie courte : 45min, allongée à 3h avec carbidopa et à 1h30 avec benzéraside.

44. L DOPA : effets pharmacologiques • Effets centraux : • Compensation du déficit DA / striatum dorsal = amélioration des symptômes moteurs. • Stim des réc DA / striatum ventral, circuit méso-cortico-limbique = hallucinations et confusion, troubles impulsifs, SDD, punding. • Effets périphériques liés à sa décarboxylation en Dopamine : • Digestifs : nausées et vomissements(stim des réc dopa du tube dig et centre bulbaire du vomissement) • Cardio-vasc : hypotension et HTOS à faible dose, HTA et Tb du rythme à forte dose. • Diminution de ces effets indésirables grâce au benzeraside et à la carbidopa qui limitent la décarboxylation périph de la L DOPA.

45. Pourquoi épargner la L-Dopa? • Prévention des effets indésirable du ttt : • Modification de l’expression et du fonctionnement des récepteurs D2 et D3. • Diminution des capacités de stockage de la dopamine exogène. • Hyperactivation et renforcement des circuits comportementaux du striatum ventral orientés vers la récompense. • Hypothèse du priming chez les primates MPTP (non prouvé chez l’homme). • Mais la L DOPA reste le ttt le plus efficace et le mieux toléré. Grain d’EdV = 5 ans.

46. Fluctuations motrices • Akinésie de fin de dose, prévisibles • Phénomènes ON/OFF. • Akinésie nocturne et de fin de nuit : douleurs des mollets, crampes, difficultés à se tourner dans le lit. • Dyskinésies de pic de dose = choréiques. • Dyskinésies biphasiques = changement d’état : fin et début de dose. Dystoniques, douloureuses.

47. Entacapone = COMTAN° L DOPA + carbidopa + entacapone = STALEVO° L DOPA + benzeraside = MODOPAR° L DOPA + carbidopa = SINEMET°

48. Agonistes dopaminergiques • Pramipexol, ropinirol, rotigotine, piribédil (apomorphine). • L'utilisation des agonistes dopaminergiques au début de la maladie permet de retarder la survenue des complications motrices. • En 1ère intention avant 65-70 ans, en l’absence de troubles cognitifs ni • Puis au stade de fluctuations motrices en association avec la L DOPA. • Au stade des symptômes axiaux avec syndrome akinétorigide.

49. Agonistes Dopaminergiques : EII • Troubles du contrôle impulsif chez 15 % des patients. • Hyperthymie : code vestimentaire original, discrète désinhibition, créativité, augmentation de la libido. • Comportements pathologiques : • Jeu pathologique, troubles alimentaires, achats compulsifs, hypersexualité… • Punding (jardinage, art, écriture, collectionnisme et accumulations, ménage, ordinateur… parfois rituels envahissants) • Syndrome de dysrégulation dopaminergique. • FF : jeune, durée de la maladie, ago, ATCD perso et familiaux (OH, personnalités impulsives, dépression…). • Appréhension des fluctuations non motrices OFF.

50. Troubles impulsifs • Information systématique des patients sur le risque de survenue de ces troubles, dépistage à chaque consultation auprès du patient et des proches (fréquente dissimulation, déni, honte, absence de relation faite avec le ttt). • Réversibles à la diminution ou à l'arrêt du traitement. Rechutes fréquentes (addiction). Peut nécessiter une hospitalisation pour sevrage. • Sous L Dopa également, surtout en cas d’assocition avec les Ago.