APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004

1. UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANIA FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA Prof. Annamaria Speciale APPUNTI DI MICROBIOLOGIAa. a. 2003 - 2004 GLI ANTIBIOTICI

2. Il triangolo dell’interazione Agenti antimicrobici Uomo Microrganismi

3. Paul Erlich (1854 – 1915) Teoria del proiettile magico, Salvarsan o 606, struttura degli anticorpi, mastcellule, prima colorazione per il BK, ecc.

4. Paul R. Ehrlich(1854-1915) Erlich P. Chemotherapeutics: Scientific principles, methods and results. Lancet, 1913; II: 445-451. • Principi fondamentali della chemioterapia • antibatterica • Organotropismo: capacità di un farmaco di raggiungere l’organo bersaglio • Parassitotropismo: capacità del farmaco di raggiungere il parassita, ucciderlo o impedirne la crescita

5. Gerhard Domagk: Prontosil Rubrum, 1939 Alexander Fleming: penicillina, 1945 Selman Waksman: streptomicina, 1952

7. N N H2N NH2 SO2NH2 Gerhard Domagk (1895-1964)(premio Nobel 1939 per “studi sugli effetti antibatterici dei sulfonamidici) • Azione antibatterica della crisoidina (colorante azoico: -N=N-) • Sintesi della crisoidina sulfonamidica(Prontosil rosso)

8. L’impegno di Bayer nella terapia antinfettiva 1920GermaninBayer introduce in terapia la germanina, un derivato dell’urea tuttora in uso per il trattamento della tripanosomiasi 1929 NeostibosanAntiprotozoario di sintesi, efficace nel trattamento di numerose malattie tropicali 1932 Prontosil Rossoll primo sulfamidico della storia, scoperto nei laboratori Bayer da Gerhard Domagk 1934 ResochinI laboratori Bayer sintetizzano la clorochina, tuttora l’antimalarico di riferimento 1957 NeotebenDomagk sintetizza l’isoniazide, farmaco tuttora fondamentale per il trattamento della tubercolosi 1967 ClotrimazoloBayer sviluppa il primo antimicotico azoico per uso umano, ampiamente utilizzato in oltre 100 Paesi 1977 AcilureidopenicillineLa nuova classe di penicilline ad ampio spettro Bayer 1980 PraziquantelIn collaborazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità, Bayer e Merck determinano una svolta nella lotta alla bilharziosi 1946 TB1/698Antitubercolare di sintesi, scoperto da Gerhard Domagk 1950 PenicillinaImmissione sul mercato tedesco della penicillina Bayer 1951 StreptomicinaSviluppo Bayer del primo aminoglicoside 1952 Miracil D, LeucomicinaI ricercatori Bayer sintetizzano il Miracil D, il primo farmaco efficace per via orale nella bilharziosi, e introducono il cloramfenicolo (Leucomicina) 1955 TetraciclinaLancio della tetraciclina Bayer 1981 Azlocillina e MezlocillinaIntroduzione delle penicilline semisintetiche a spettro allargato Bayer 1987 CiprofloxacinaI laboratori Bayer sintetizzano ciprofloxacina, il fluorchinolone ad ampio spettro di riferimento attivo anche sui patogeni resistenti ad altri antibiotici, dal 1993 il secondo antibatterico al mondo per numero di prescrizioni 1998 MoxifloxacinaNasce il fluorchinolone Bayer di nuova generazione, progettato per il trattamento delle infezioni respiratorie sul territorio

9. It is time to close the bookon infectious diseases W Stewart, U.S. General Surgeon 1966

10. In un mondo in cui le malattie non conoscono confini e i microbi si spostano alla stessa velocità dei voli aerei internazionali, è chiaro che il controllo delle malattie trasmissibili rappresenta una priorità globale Bill Clinton, Messaggio al 40° ICAAC, Toronto 2000

11. La resistenza agli antibiotici …..Il fenomeno della resistenza agli antibiotici, lungi dal regredire, continua la sua rotta di diffusione in tutti i patogeni delle infezioni COMUNITARIE e NOSOCOMIALI…..

12. Il basso livello di colonizzazione con ceppi resistenti dovrebbe divenire un obiettivo di pubblica sanità, così come avere normali valori pressori e bassi livelli di colesterolo

13. Rilevanza clinica del fenomeno della resistenza batterica e conseguenze • Visite addizionali da parte del medico • Ulteriori test diagnostici • Ospedalizzazione • Prolungata assenza dal lavoro • Costi aumentati • Impatto sulla qualità di vita

14. Nuovi antibatterici approvati negli Stati Uniti nel periodo 1983-2002 • 1998 - 2002 • 1993 - 1997 • 1988 - 1992 • 1982 - 1987 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 DM Shlaes et al., AMS News 2004

15. Nuove molecole antinfettive dichiarate in fase di ricerca e in programmi di sviluppo dalle 15 maggiori compagnie farmaceutiche mondiali Spellberg et al., CID 2004

16. Proprietà di un antibiotico ideale • Proprietà antimicrobiche • azione selettiva sui microrganismi piuttosto che sulle cellule animali • ampio spettro di attività • attività citocida su batteri e funghi • Proprietà farmacologiche • non tossico per l’ospite • lunga emivita plasmatica • buona distribuzione tissutale (compreso il SNC) • basso legame con le proteine plasmatiche • somministrabile per via orale e per via parenterale • assenza di interferenza con altri farmaci

17. Progetto razionale di un antibiotico • identificazione di una molecola attiva • modificazione della molecola allo scopo di potenziarne l’azione • valutazione dell’attività in vitro • valutazione dell’attività e della tossicità in vivo • trial clinici • immissione nel mercato (ospedaliero prima ed eventualmente comunitario) mediamente 10 anni

18. Cosa bisogna sapere su un antibiotico

19. Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica • beta – lattamine • penicilline, cefalosporine, carbapenemici, monobattamici • glicopeptidi • teicoplanina, vancomicina • cicloserina • bacitracina • fosfomicina

21. Meccanismo d’azione delle b-lattamine

22. Struttura del peptidoglicano

23. Reazione di transpeptidazione e suo blocco da parte delle b-lattamine E = enzima (transpeptidasi o PBP); P = penicillina o altre b-lattamine

24. Meccanismo d’azione delle b-lattamine e delle b-lattamasi PBP = Penicillin Binding Proteins (transpeptidasi e carbossipepetidasi)

25. Anello b-lattamico Penicillina G Ac. 6-aminopenicillanico Ac. 7-aminocefalosporanico

26. Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica

27. Glicopeptidi • Vancomicina • Teicoplanina Lincosamidi • Lincomicina • Clindamicina

28. Antibiotici che inibiscono la sintesi proteica legandosi ai ribosomi • inibitori della subunità 30 S • aminoglucosidi, tetracicline • inibitori della subunità 50 S • cloramfenicolo, macrolidi, ketolidi, lincosamidi, ac. fusidico, streptogramine

29. Principali aminoglucosidi • Streptomicina • Neomicina • Kanamicina • Gentamicina • Tobramicina • Amikacina • Netilmicina

30. Principali tetracicline • Clortetraciclina (aureomicina) • Ossitetraciclina • Tetraciclina • Doxiciclina • Minociclina

31. Inibitori della sintesi degli acidi nucleici • Inibitori della sintesi dei precursori • sulfonamidi • trimetoprim • Inibitori della RNA polimerasi batterica • rifampicina • Inibitori della replicazione del DNA • chinoloni

32. Bersagli delle sulfonamidi e di trimetropim

33. Rifampicina Inibisce l’azione della RNA polimerasi batterica. Infatti l’enzima, impedendo la formazione di RNA messaggero e quindi la sintesi proteica, blocca la trascrizione del DNA.

34. Principali chinoloni

35. Meccanismo d’azione dei chinoloni

36. Meccanismo d’azione dei chinoloni

37. Principali chemioterapici antitubercolari • Prima scelta • Rifampicina, battericida • Isoniazide (idrazide dell’acido isonicotinico), battericida • Etambutolo, batteriostatico • Streptomicina, battericida (attualmente poco usata, tossica) • Seconda scelta • PAS (acido para-aminosalicilico), batteriostatico • Amikacina, battericida

38. Principali chemioterapici anti-micobatteri atipici, specialmente MAC • Rifabutina • Amikacina • Ciprofloxacina • Sparfloxacina • Claritromicina (non attiva su M. tuberculosis) • Azitromicina (attiva su M. avium complex)

39. Principali chemioterapici nella terapia delle infezioni da M. leprae • Solfoni (dapsone) • Rifampicina • Tiambutosina • Claritromicina

40. Determinazione della Minima Concentrazione Inibente (MIC) e della Minima Concentrazione Battericida (MBC) di un antibiotico MBC

41. Antibiogramma secondo Kirby - Bauer

42. Antibiogramma con crescita batterica insufficiente