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Ma vision de la physiopathologie de la PR

Ma vision de la physiopathologie de la PR. Xavier MARIETTE Hôpital Bicêtre, Université Paris-Sud, INSERM U802. Ce qu’on apprend aux étudiants. Maladie auto-immune En rapport avec des anomalies de l’immunité adaptative liée principalement aux lymphocytes Th1 Une prédisposition génétique

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Ma vision de la physiopathologie de la PR

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  1. Ma vision de la physiopathologie de la PR Xavier MARIETTE Hôpital Bicêtre, Université Paris-Sud, INSERM U802

  2. Ce qu’on apprend aux étudiants • Maladie auto-immune • En rapport avec des anomalies de l’immunité adaptative liée principalement aux lymphocytes Th1 • Une prédisposition génétique • Médiée essentiellement par une cytokine d’aval pivot: le TNFa

  3. Ce qu’on apprend aux étudiants • Maladie auto-immune • En rapport avec des anomalies de l’immunité adaptative liée principalement aux lymphocytes Th1 • Une prédisposition génétique • Médiée essentiellement par une cytokine d’aval pivot: le TNFa

  4. PR = maladie auto-immune ? • Auto-immunité = perte de la tolérance • Auto-immunité •  Lymphocytes T et B auto-réactifs responsables de la maladie •  Transmission de la maladie par les lympho T ou par les Ac

  5. PR = maladie auto-immune ? • Chez la souris • Transmission de la maladie par les LT dans: • Arthrite au collagène • Souris SKG (mutation Zap70) • Transmission de la maladie par les auto-Ac anti-G6PI dans: • Souris KRN/NOD ou K/BxN • Chez l’homme • A-t-on montré la spécificité pour le soi des LT synoviaux ? • Facteur rhumatoïdes = Ac anti-IgG directement pathogènes ? • Ac anti-CCP directement pathogènes ?

  6. Mais si ce n’était pas une maladie auto-immune, ce serait quoi ? • Une maladie pseudo-cancéreuse • Prolifération de synoviocytes fibroblastiques • Le synovialosarcome est exceptionnel • Mutations de p53 comme dans le cancer • Une maladie inflammatoire ou auto-inflammatoire ? • Une maladie infectieuse ? • Aucun microbe retrouvé de façon reproductible • Une arthrite réactionnelle ? • Erbringer: arthrite réactionnelle à E Coli

  7. Ce qu’on apprend aux étudiants • Maladie auto-immune • En rapport avec des anomalies de l’immunité adaptative liée principalement aux lymphocytes Th1 • Une prédisposition génétique • Médiée essentiellement par une cytokine d’aval pivot: le TNFa

  8. PR: Rôle des lymphocytes T APC=antigen presenting cell (dendritic cells, B cells, Macrophages) APC MHC Antigen TCR CD80/86 CD28 T cell TNF-α RANK-L Activated macrophage Activated B cell IFN-γ IL-2 Autoantibodies, e.g. RF IL-6 IL-6 TNF-α IL-1 RANK Osteoclast Chondrocyte MMPs Inflammation and destruction Adapted from Choy EH and Panayi GS. N Engl J Med 2001; 344(12): 907–16

  9. Les différentes populations lymphocytaires T Laurence, Nature Immunol 2007

  10. Hyperactivité des LTh17 dans la PR • L’IL-17 est une cytokine qui favorise l’inflammation et la destruction dans la PR IL-6 IL-8 Monocytes FLS IL-23 Inflammation IL-17 MMPs Chondrolyse Chondrocytes TH17 Erosions RANKL Ostéoblaste ACR 2006 – D’après Gaffen, Arthritis Res Ther, 2004

  11. Hyperactivité des LTh17 dans la PR • IL-23, IL-22 et IL-17  dans sérum et synoviale de PR • Présent dans liquide synovial de PR précoce et de PR établie • Expression synoviale IL-17 pronostique de l’atteinte structurale à 2 ans Raza. Arthritis ResTher 2005 Kirkham. Arthritis Rheum 2006

  12. Hypoactivité des LT reg dans la PR • LT reg = nouveau nom des LT suppresseurs • Pas de marqueur spécifique mais CD4+ CD25++ et expression de foxp3 • Dans la PR: pas de  dans le sang mais  sous anti-TNF Ehrenstein, M. R. et al. J. Exp. Med. 2004;200:277-285

  13. Hypoactivité des LT reg dans la PR • Fonction de suppression de la prolifération normale • Mais fonction de suppression d’expression de cytokines  Ehrenstein, M. R. et al. J. Exp. Med. 2004;200:277-285

  14. Synoviale rhumatoïde. Anti-CD3 Synoviale rhumatoïde. Anti-C20

  15. Secrétion decytokines proinflammatoires Présentation de l’ antigène B cell Activation du LT B cell B cell Productiond’Ac Dendritic cell Plasma cell IL-6 IL-10 TNF- T cell RF TNF- Macrophage RF RF RF RF Fix complement IL-1 IL-10 TNF- IL-6 Inflammatory damage Inflamed synovia Cartilage loss 4 fonctions du lymphocyte B dans les MAI

  16. BAFF (BLyS) est exprimé par les synoviocytes de PR Normal PR Arthrose Ohata, JI 2005

  17. BAFF est exprimé par les synoviocytes en culture après stimulation par l’IFNg et TNF Ohata et al, JI 2005

  18. 9 9 9 8 8 8 7 7 7 6 6 6 5 DAS28 DAS28 5 5 DAS28 4 4 4 3 3 3 2 2 2 1 1 1 5 10 15 20 25 30 35 0,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5 0 10 20 30 40 50 IgG Kappa Béta2-microglobuline r= 0.27, P = 0.0001 r= 0.33, P < 10-4 r= 0.33, P < 10-4 Corrélations des bio-marqueurs B au DAS28 • ESPOIR: 813 arthrites récentes de moins de 6 mois DAS28 Gottenberg, Arthritis Research Ther 2009

  19. Ce qu’on apprend aux étudiants • Maladie auto-immune • En rapport avec des anomalies de l’immunité adaptative liée principalement aux lymphocytes Th1 • Une prédisposition génétique • Médiée essentiellement par une cytokine d’aval pivot: le TNFa

  20. La prédisposition génétique de la PR • Une prédisposition génétique certaine • Mais risque seulement x 4 ou 5 chez un apparenté du 1er degré  2 à 2.5% au lieu de 0.5% • Les 2 gènes associés à la PR de façon reproductible : • MHC: Epitope partagé: DRB1-01 et 04 • Présente le peptide au LT • PTPN 22 • Modifie le seuil d’activation du LT

  21. Une nouvelle vision de la PR anti-CCP+: • une maladie auto-immune liée à une immunisation systémique T et B contre les peptides citrullinés • Survenant sur un terrain génétique • induite par : • Le tabac • Des stimulations infectieuses de la cavité buccale • D’expression synoviale car forte expresion de la citrulline dans la synoviale

  22. Une nouvelle vision de la PR anti-CCP+: • une maladie auto-immune liée à une immunisation systémique T et B contre les peptides citrullinés • Survenant sur un terrain génétique • induite par : • Le tabac • Des stimulations infectieuses de la cavité buccale • D’expression synoviale car forte expresion de la citrulline dans la synoviale

  23. Les peptides citrullinés sont spécifiquement présentés par l’épitope partagé • Modèle • souris transgénique DR4 humain • immunisation avec des peptides de vimentine et de fibrinogène citrullinés ou non • étude de la réponse T anti-peptide • Résultats : prolifération uniquement avec peptides citrullinés 10 10 Vim Cit Fibb Cit Vim Arg Fibb Arg 8 8 6 6 Index de stimulation Index de stimulation 4 4 2 2 0 0 0,00 0,01 0,10 1,00 10,00 50,00 0 10 50 100 Concentration en peptide (µg/ml) Concentration en peptide (µg/ml) ACR 2002 - D’après Hill (745, 746)

  24. Les peptides citrullinés sont spécifiquement présentés par l’épitope partagé • La réponse est inhibée par un Ac anti-HLA DR • Les souris transgéniques DRB1*101, 401, 404, mais pas DR 7ou DR11 ont une réponse anti-Vim citrullinée 1e+1 Vim Arg 1/IC50 Vim Cit 1e+0 Haute affinité 1e-1 Index de stimulation 1e-2 1e-3 Bonne affinité 1e-4 DRB1 * 0101 * 0401 * 0404 * 0701 * 1101 Fixation spécifique du peptide citrulliné à l’épitope partagé ACR 2002 - D’après Hill (745, 746)

  25. Le rôle pathogène des protéines citrullinées en présence de l’EP • Souris Tg DR4 humain  Arthrite avec Fib citrullinée Hill, J. A. et al. J. Exp. Med. 2008;205:967-979

  26. Le rôle pathogène des protéines citrullinées en présence de l’EP Hill, J. A. et al. J. Exp. Med. 2008;205:967-979

  27. Le rôle pathogène des protéines citrullinées en présence de l’EP • La Fib citrullinée  Réponse T chez les souris DR4 Hill, J. A. et al. J. Exp. Med. 2008;205:967-979

  28. Le rôle pathogène des protéines citrullinées en présence de l’EP • La Fib citrullinée  Réponse Ac chez les souris DR4 Day 70 Day 100 Hill, J. A. et al. J. Exp. Med. 2008;205:967-979

  29. Une nouvelle vision de la PR anti-CCP+: • une maladie auto-immune liée à une immunisation systémique T et B contre les peptides citrullinés • Survenant sur un terrain génétique • induite par : • Le tabac • Des stimulations infectieuses de la cavité buccale • D’expression synoviale car forte expresion de la citrulline dans la synoviale

  30. 60 50 49 % 40 41 % Patients + (%) 30 28 % 20 10 FR-IgM ou CCP 0 anti-CCP 15 13 11 9 7 5 3 1 FR-IgM Années avant le début des symptômes Les auto-Ac apparaissent avant les signes cliniques 5000 PR - 79 donneurs de sang avant la PR13 sérums/patients : 1188 sérums total Nielen et al. Arthritis Rheum 2004; 50 : 380-6.

  31. La prédisposition génétique de la PR chez l’homme • Les 2 gènes associés à la PR de façon reproductible sont en fait associés aux ACPA (anti-citrullinated proteins antibodies) : • MHC: Epitope partagé: DRB1-01 et 04 • PTPN 22

  32. L’épitope partagé (EP) et PTPN22 sont associés aux ACPA et non à la PR • Cohorte de Leiden de polyarthrites débutantes • Les allèles codant pour l’EP sont associés à la présence d’anti-CCP indépendamment de la présence de FR ACR 2005 – D’après Verpoort (312)

  33. PR CCP+ EP-: Le microchimérisme fœtomaternel peut apporter le gène HLA prédisposant Cellules fœtales (XY) • Le microchimérisme correspond à la présence de cellules génétiquement différentes chez un individu. Ces cellules peuvent être transmises lors d’une : • grossesse ou fausse couche avec un transfert entre la mère et le fœtus via le placenta • transfusion • Après grossesse, le microchimérisme physiologique peut persister des années • Dans les maladies auto-immunes (sclérodermies, myosites…), ce microchimérisme est augmenté XX Placenta Fœtus mâle (XY) ACR 2007 – D’après Maestroni (744)

  34. L’épitope partagé est transmis aux PR par les cellules microchimériques fœtales • Les cellules microchimériques HLA-DRB1*04 ou 01 sont plus souvent présentes chez les patientes atteintes de PR que chez les témoins •  Le microchimérisme permet de transmettre l’épitope partagé aux patientes atteintes de PR n’ayant pas de gènes HLA qui codent pour cet épitope partagé Expression de cellules microchimériquesHLA-DRB1*04 chez sujets n’ayant pas cet HLA p = 0,031 5 % 500 000 300 000 PR (n = 43) 10 000 1 % 9 000 7 000 Témoins (n = 64) Nombre de cM/million de PBMC 5 000 3 000 1 000 0,1 % 800 600 400 200 0 = 1 patient ACR 2007 – D’après Maestroni (744)

  35. Une nouvelle vision de la PR anti-CCP+: • une maladie auto-immune liée à une immunisation systémique T et B contre les peptides citrullinés • Survenant sur un terrain génétique • induite par : • Le tabac • Des stimulations infectieuses de la cavité buccale • D’expression synoviale car forte expresion de la citrulline dans la synoviale

  36. Tabac, EP et anti-CCP • 1er exemple d’interaction entre • un facteur d’environnement: tabac • Un facteur génétique : EP • Pour  production d’auto-Ac: Ac anti-CCP ou ACPA (anti-citrullinated proteins antibodies) Klareskog, Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(1):38-46.

  37. Anti-CCP + Anti-CCP -

  38. Tabac, EP et anti-CCP • Chez le fumeur, citrullination anormale des macrophages alvéolaires • Non fumeur : 0% • Fumeur sain: 14% • Fumeur avec inflammation: 28% Klareskog, Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(1):38-46.

  39. Tabac, EP et anti-CCP: conclusion • Tabac  augmentation de la citrullination • Puis si épitope partagé: meilleure présentation des peptides citrullinés •  anti-CCP

  40. Une nouvelle vision de la PR anti-CCP+: • une maladie auto-immune liée à une immunisation systémique T et B contre les peptides citrullinés • Survenant sur un terrain génétique • Induite par : • Le tabac • Des stimulations infectieuses de la cavité buccale • D’expression synoviale car forte expresion de la citrulline dans la synoviale

  41. Rôle de l’immunité innée dans la PR

  42. Les arguments pour le rôle de l’immunité innée dans la PR • Signature interféron récemment décrites dans la PR • Signature interféron classique dans le lupus ou le Sjögren • Transcriptome sur PBMC de 35 PR • Signature IFN de type 1 confirmée en PCR quantitative • Pas de lien avec un profil clinico-biologique • IFN de type 1 non de type 2 van der Pouw Kraan, T C T M et al. Ann Rheum Dis 2007;66:1008-1014

  43. Signature interferon de type 1 dans la PR van der Pouw Kraan, T C T M et al. Ann Rheum Dis 2007;66:1008-1014

  44. Déiminases et PR • Déiminases = enzymes de la citrullination: PADI 1 à 4 • Association génétique entre un polymorphisme de PADI 4 et PR au Japon Takata et al.J Hum Genet. 2008;53(2):163-73 • Présence d’AC anti-PADI 4 chez 40% des PR • Associés aux anti-CCP • Associés aux érosions • Associés au polymorphisme favorisant la PR au Japon Harris et al.Arthritis Rheum. 2008 Jul;58(7):1958-67 • PADI 4 présente dans une seule bactérie: Porphyromonas gengivalis • Responsible de parodontopathies

  45. Parodontopathies

  46. Parodontopathies et PR • 56% des patients avec PR (25 patients) ont des signes de parodontopathie • Corrélation avec anti-CCP • Anti-TNF  Amélioration de la parodontopathie dans 80% des cas Ancuta et al. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):413

  47. Parodontopathies et PR • Patients avec parotodonpathie : risque accru de développer une PR: HR=2.6 [1.0-6.4], p=0.04 • Risque plus élevé de PR si parodontopathie et non fumeur: HR=8.8 [1.1-68.9], p=0.04 • Anti-CCP plus élevé chez PR avec parodontopathie: 22.5 vs 8.4, p=0.04 Molitor et al. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):399

  48. Ac anti-P. gengivalis et PR

  49. Ac anti-P. gengivalis et PR

  50. Ac anti-P. gengivalis associés aux anti-CCP

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